Остеопороза при холестатично чернодробно заболяване; Списание Гален
Градска болница Panciu, клиника Regina Maria, Букурещ
Нарастващото разпространение на хронично чернодробно заболяване поставя под въпрос по-малко известно усложнение: остеопороза. По-долу ще представим някои елементи по отношение на епидемиологията, патогенезата и лечението на остеопорозата при хронични холестатични чернодробни заболявания.
Ключови думи: остеопороза, холестаза, фрактура, хронично чернодробно заболяване, денситометрия, инсулин I-подобен растежен фактор, витамин D, калций, фибронектин
Повишаването на разпространението на хроничните чернодробни заболявания поставя като тема остеопорозата като по-малко споменатото им усложнение. По-долу представих някои елементи по отношение на епидемиологията, патогенезата и лечението на остеопороза при хронични холестатични чернодробни заболявания.
Ключови думи: остеопороза, холестаза, фрактура, хронично чернодробно заболяване, денситометрия, инсулин като растежен фактор-I, витамин D, калций, фибронектин
Дефиниции
Чернодробната остеодистрофия 14 се отнася до остеопороза и остеомалация, свързани с хронично чернодробно заболяване. Остеопорозата 1 е състояние, което се характеризира с намалена костна маса, микроархитектурни аномалии и структурна слабост, докато остеомалацията 1 се характеризира с намалена остеоидна минерализация в местата на костно образуване. Тъй като черният дроб е мястото на много метаболитни механизми, чернодробните заболявания са една от вторичните причини за остеопороза. Според някои проучвания приблизително 30% от пациентите с хронично чернодробно заболяване 8 страдат от остеопороза. Етиологията на костната загуба е многофакторна и не е напълно изяснена. Пациентите с хронично холестатично чернодробно заболяване са особено податливи на остеопороза поради намесата на холестазата в метаболизма на витамин D. Холестазата представлява намаляване или спиране на жлъчния поток между черния дроб и дванадесетопръстника. Холестазата може да бъде обструктивна (ситуация, при която има механично запушване на дукталната система, което може да бъде причинено от камък или новообразувание), или метаболитна (ситуация, при която нормалното образуване на жлъчка е нарушено поради генетични или придобити дефекти, например данни за страничните ефекти на някои лекарства).
Холестаза 27 може да бъде причинена от чернодробни, жлъчни или панкреатични заболявания. В този случай пигментът билирубин, метаболит на разграждането на еритроцитите, вместо да се елиминира от тялото заедно с жлъчката през храносмилателния тракт, се натрупва в кръвта, причинявайки жълтеница (пожълтяване) на склерата, кожата и лигавиците, сърбеж и обезцветени изпражнения. и хиперхромна урина.
Чернодробните причини за хронична холестаза могат да бъдат алкохолно чернодробно заболяване, първична билиарна цироза (поради възпаление и фиброза на жлъчните пътища), цироза, причинена от инфекция с вируси на хепатит В или С, първичен склерозиращ холангит, лекарства (контрацептиви, напр. антибиотици като триметоприм/сулфаметосаксол, еритромицин, флуклоксацилин, нитрофурантоин, хлорпромазин, циметидин, златни соли), бременност (чрез хормонален ефект върху жлъчните пътища), системни заболявания с чернодробно въздействие (амилоидоза, саркоидоза) и обширен рак на черния дроб. Причините за жлъчните пътища включват стриктура на жлъчните пътища, жлъчна травма, вродена жлъчна атрезия и други вродени аномалии на жлъчните пътища, холангиокарцином. Причините за панкреаса на холестазата са хроничен хипертрофичен панкреатит с преобладаващо цефално засягане и рак на панкреаса. Ще се позоваваме особено на хронични холестатични заболявания, а не на остри (като холедохална литиаза, абсцес на черния дроб, остър хепатит).
Параклинично, нивата на алкална фосфатаза и нивата на глутамил транспептидаза обикновено са повишени, а повишените нива на билирубин показват тежестта на холестазата. Коремната ехография, томографията и абдоминалната ядрено-магнитен резонанс се фокусират върху причината за холестазата. Ако източникът на холестаза е чернодробна, може да е необходима чернодробна биопсия. Ако източникът на холестаза е в жлъчката, може да са необходими допълнителни изследвания като ретроградна ендоскопска панкреатична холангиография (ERCP) или магнитна резекция (MRCP) или ехоендоскопия.
Остеопорозата, която обикновено се оценява чрез двойна рентгенова денситометрия, се определя от стойността на костната денситометрия от -2,5 стандартни отклонения под стойността на здрави млади възрастни. Наскоро системата FRAX 9 (инструмент за оценка на риска от фрактури) се използва за изчисляване на индивидуалния риск от фрактура през следващите 10 години. По този метод е установен почти двоен риск от остеопоротична фрактура при пациенти с хронично чернодробно заболяване.
Искате да се абонирате за списание Galenus и да се възползвате от специализирани кредити? Натисни тук!
Епидемиология
Намаляване на минералната плътност на костите се установява в до 60% от случаите и атравматични фрактури при около 20% от пациентите с хронично чернодробно заболяване 8. Очакваното разпространение на остеопороза, свързано с чернодробно заболяване, е 20-420/100 000 сред общата популация, а разпространението на фрактури - 60-880/100 000 души. Появата на увреждане води до намаляване на качеството на живот, а остеопоротичните фрактури причиняват увеличаване на смъртността при тези пациенти с 10% при тези с фрактури на тазобедрената става.
Примитивна билиарна цироза (PBC) 29.30 увеличава честотата на остеопороза до четири пъти, както и вероятността от остеопоротични фрактури два пъти. Разпространението на остеопорозата при пациенти с PBC достига 20–44% 4. Само 20% от пациентите с напреднал склерозиращ холангит 31 (PSC) и напреднала първична билиарна цироза 16 запазват нормалната си костна минерална плътност (КМП) 10, като някои проучвания показват, че продължителността и тежестта на първичната билиарна цироза влияят върху степента на дисфункция на костния метаболизъм (Crosbie et al. 1999).
Цирозата и стероидната терапия допринасят за намаляване на КМП при пациенти с PSC, свързани с възпалително заболяване на червата (до 90% от тези с PSC 6). Първичната билиарна цироза е по-често при жени в постменопауза, които вече са изложени на повишен риск от костно метаболитно заболяване.
Патогенеза
Чернодробната остеодистрофия се характеризира с намалено костно образуване и повишена резорбция; основните рискови фактори са хроничната холестаза и напредналата цироза. Патогенните механизми включват генетични фактори, нарушения на калциевия метаболизъм, витамин D, витамин К и билирубин, дефицит на фактор IGF-1, система RANKL/OPG, хипогонадизъм, лекарства с неблагоприятно въздействие върху костната система, фактори на начина на живот (пушене, алкохолизъм, заседнал начин на живот), недохранване и нисък индекс на телесна маса.
Генетични фактори, участващи в остеопорозата, са полиморфизмите на гена за витамин D рецептор 34 (VDR), гена на колаген α1 (I) (COL1A1) 32, гена IGF-I, гена на антагониста на рецептора на IL-1 (IL1RA) и алфа рецептора естроген (ERα). Хомоцистеин 35, чието ниво е високо при чернодробни заболявания, изглежда оказва влияние върху остеобластите, остеокластите и омрежен колаген 32, увеличавайки риска от фрактури. Цитокиновите аномалии, като повишен CSF-1 (фактор, стимулиращ колонията 117) и TNF алфа (118-121), стимулират костната резорбция.
При пациенти с хронична холестаза хистоморфометричните измервания 10 показват намаляване на образуването на кости при липса на дефицит на витамин D или хипогонадизъм поради повишени нива на билирубин. Проучванията показват, че in vitro билирубинът може да инхибира пролиферацията на остеобласти 11. При пациенти с холестатично автоимунно чернодробно заболяване, повишените нива на билирубин изглежда намаляват КМП и увеличават риска от фрактури. .
Черният дроб произвежда много протеини, които влияят на здравето на костите, като IGF-I и фибронектин, и реагира на хормони, които действат върху костите, произвеждайки цитокини като PTH-индуциран чернодробен IL-6. Черният дроб може дори да метаболизира различни молекули с активност върху костната структура, съкращавайки продължителността им на действие, променяйки нивото им на циркулация или активност, като остеокалцин.
Чернодробният синтез на фибронектин 15 е намален при хронично чернодробно заболяване. Проучванията върху животни показват, че циркулиращият фибронектин може да инфилтрира костната матрица, като помага да се минерализира и укрепва костта чрез промяна на нейните микроархитектурни свойства. В допълнение, изоформа 21 на фибронектин, а именно конкофеталната изоформа, произведена от чернодробни звездни клетки, се синтезира в големи количества при пациенти с холестатично чернодробно заболяване и може директно да инхибира функцията на остеобластите.
IGF-I 7 се произвежда от остеобласти и черния дроб 5,13. Възстановяването на нивото на циркулация на IGF-I при липса на IGF-I в остеобластите нормализира механичните свойства на костите и морфологията, увеличавайки нивото на циркулация на IGF-I 13 повече от три пъти в присъствието на нормално производство на IGF-1 7 от остеобласти подобрено минерална плътност с 18% при възрастни.
Остеокластите нямат рецептор за PTH; като такъв, ефектът върху тях се медиира от други молекули, произведени в отговор на ефекта на PTH върху остеобластите. Най-известните цитокини са активаторът на рецептора на лигандния капаков ядрен фактор (RANKL) и остеопротегериновата система (OPG). RANKL може директно да активира остеокласта, причинявайки увеличаване на резорбцията, докато остеопротегерин 22 действа като (фалшив) рецептор, който свързва RANKL, като му пречи да активира остеокласта. Увеличаването на RANKL или намаляването на остеопротегерина ускорява резорбцията и следователно загубата на костна маса. При пациенти без цироза съотношението RANKL/OPG е по-високо, отколкото при контролната група, което предполага увеличаване на костната резорбция при тях. В напредналите стадии RANKL е нормален и OPG е увеличен. Тъй като RANKL се произвежда от остеобласти в отговор на PTH, намалените нива на RANKL показват намалена функция на остеобластите.
IL-6 се произвежда от остеобласти и може да активира остеокласти директно или индиректно, чрез RANKL 20, произведен от остеобласти, стимулирани от IL-6. Неговите ефекти изглеждат антагонизирани в костите от IL-11 26. В черния дроб IL-6 28 е свръхекспресиран след нараняване и води до реакция на остра фаза и регенерация на черния дроб. Следователно IL-6 е свръхекспресиран при всички видове чернодробни заболявания и това увеличение ще доведе до активиране на остеокластите.
Хипогонадизмът и менопаузата са свързани със загуба на костна маса главно поради повишената активност на остеокластите. Отговорен за метаболизма на половите хормони е черният дроб, който произвежда глобулини, които свързват тези хормони. Хроничното чернодробно заболяване е свързано с променен метаболизъм на естрогена 23 с намалено разграждане на лошите естрогенни метаболити.
Витамин D3 преминава през процеса на хидроксилиране в черния дроб на съединение D 25, преди образуването на активния метаболит 1,25 дихидроксивитамин D в бъбреците. Намалените нива на витамин D отразяват намалена чернодробна функция или недохранване. За да бъде нарушен метаболизмът на витамин D 24, чернодробните заболявания трябва да са напреднали 18. Ниското производство на жлъчка води до намалена абсорбция на мазнини и абнормна абсорбция на витамин D. 92% от пациентите с чернодробни заболявания имат променлива степен на дефицит на витамин D 21, което се отразява в намалена резорбция на калций (в зависимост от адекватните нива на витамин D) и необходимост от поддържане на нивата на калций в кръвта чрез активиране на костната резорбция, като нетният резултат е загуба на кост.
Малабсорбцията от холестатични заболявания 2 се причинява от намален транспорт на жлъчни соли в червата, което води до неефективно храносмилане и усвояване на мазнините. Храносмилането е засегнато, тъй като жлъчните соли са важни за липазната функция и за стабилизиране на липазо-колипазния комплекс, както и за стабилизиране на липидните емулсии, за да се увеличи повърхността на липазата. Абсорбцията е неефективна чрез намаляване на образуването на чревен мицел, което е важно за отстраняването на метаболитите на липолизата. Всичко това води до малабсорбция на мазнини и мастноразтворими витамини. Загубата на мазнини в изпражненията води до изчерпване на калция в резултат на образуването на калциеви сапуни от мастни киселини.
Адипокините, чието участие в костния метаболизъм е потвърдено, корелират отрицателно с КМП при пациенти с първична билиарна цироза. 3
Дефицитът на витамин D и генетичният полиморфизъм 33 на VDR изглежда са ключови елементи на остеопорозата при първична билиарна цироза (PBC). Полиморфизмите на VDR гените, като B алела на Bsm1 гена, съответно T алела на Taq1 гена са свързани с ниска BMD и по-висок риск от фрактура. Влиянието на автоантителата, дължащо се на ролята на имунната система в появата на остеопороза, не трябва да се забравя. 2
Кортикостероидите 25, използвани при хронично чернодробно заболяване, инхибират остеобластите, намаляват образуването на кости, пречат на метаболизма на витамин D и абсорбцията на калций.
Лечение
Препоръчва се скрининг за диагностика на остеопения и корекция на обратими причинни фактори. Лечението на чернодробната остеодистрофия трябва да включва добавки с калций и витамин D при всички пациенти с хронично чернодробно заболяване. Терапията с бисфосфонати трябва да се има предвид особено при тези на дългосрочна кортикостероидна терапия (над 4-12 седмици) 17. Ралоксифенът е тестван, както и калцитонинът в малки проучвания, и се счита за терапия от втора линия 37. Последните проучвания показват, че урсодезоксихолевата киселина 18, макар и да облекчава холестазата, не води до повишаване на КМП, което предполага, че напредналата цироза е отговорна за променения метаболизъм в костите при PBC 2,19. Трансплантацията на черен дроб подобрява минералната плътност на костите при дългосрочни проучвания.
Европейската асоциация за изследване на черния дроб препоръчва от 2009 г. всички пациенти с холестатично чернодробно заболяване да бъдат изследвани чрез остеоденситометрия. Също така, при пациенти с PBC и PSC се препоръчва добавяне с калций (1000-1200 mg/ден) и витамин D (400-800 IU/ден), въпреки че не е доказано, че са ефективни. Алендронат 36 или други бисфосфонати се препоръчват при пациенти с Т резултат по-малко от -2,5 или при такива, които са развили фрактури. Бисфосфонатите трябва да се прилагат интравенозно на пациенти с варикоза на хранопровода, при които е необходимо лечение. Хормонозаместителната терапия, въпреки че първоначално се счита за втора линия на лечение, е противопоказана при тежко чернодробно заболяване 14. Лечението на малабсорбция на мазнини включва хранителни добавки. При пациенти в напреднала възраст е показана диета, съдържаща дълговерижни триглицериди.
Библиография: