Onesizefitsall дози за затлъстяване - PDF безплатно изтегляне
Клиника Аптека Клиника за трансплантация на стволови клетки 5-ти конгрес за информация за лекарствата (3-4 февруари 2017 г., Кьолн) Onesizefitsall? Дозировки при затлъстяване Claudia Langebrake
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 2 Уводен кръг Колко често се справяте с предмета на дозиране, когато сте с наднормено тегло? Имате ли собствен опит с темата? Какво очаквате от това събитие?
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 3 Програма на дневния ред и определения Влияние върху фармакокинетиката на лекарства Специфично лекарство (групи) И при деца. Източници на информация
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 4
Клаудия Лангбрабра, стандартизирана за възрастта Един размер, подходящ за всички? Глобално разпространение №5 1975 под тегло (BMI 30 kg/m 2): 3,2% (m)/6,4% (f) 2014 под тегло (BMI 30 kg/m 2): 10,8% (m)/14,9% (f) NCD-RisC. Lancet., 2016
Клаудия Лангбрабра, стандартизирана за възрастта Един размер, подходящ за всички? Глобално разпространение № 6 1975 под тегло (BMI 30 kg/m 2): 3,2% (m)/6,4% (f) 2014 под тегло (BMI 30 kg/m 2): 10,8% (m)/14,9% (f) NCD-RisC. Lancet., 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? No 7 Разпространение на наднорменото тегло (ИТМ> 25 kg/m 2) Lymann и Sparreboom. Nat.Rev.Clin. Oncol., 2013
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 8 PZ 20/2014 (след Rexford and Mitchell, Science, 2013)
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? No 9 Измерване на затлъстяването? Директни методи за определяне на телесния състав Подводно претегляне Измерване на кожни гънки Биоелектричен импедансен анализ Двойна рентгенова абсорбциометрия Обикновено не се предлага в ежедневния болничен живот Косвени методи ИТМ телесна повърхност Идеално телесно тегло (IBW) Коригирано телесно тегло (AIBW) Обезмаслено телесно тегло (LBW) Прогнозирано нормално тегло (PNWT) върху телесното тегло, височината (и пола)
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 10 Шанк и Цимерман: Дозиране на демитифициращо лекарство при пациенти със затлъстяване, ASHP, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 11 Определения (СЗО) Нормално тегло Наднормено тегло (преди затлъстяване) Степен на затлъстяване I степен на затлъстяване II степен на затлъстяване III 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 ИТМ (кг/м 2) www.womeninfo.com www.geniusbeauty.com
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? No 12 Определения
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 13 Влияние върху фармакокинетиката на лекарствата
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 14 Абсорбция Перорално BV при пациенти със затлъстяване, които не са добре проучени Повишен GIT кръвен поток (?) Ускорено изпразване на стомаха (?) Не са наблюдавани разлики в бионаличността при редица AS (циклоспорин, мидазолам, пропранолол) Абсорбция на еноксапарин s.c. се забавя с около 1 час. Влиянието на дължината на иглата не оказва влияние върху ПК на инсулин лиспро
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 15 Разпределение Молекулен размер Степен на йонизация Липофилност Полярност Кръвен поток в тъканите Свързване с протеини Важно за избора на натоварваща доза за липофилни AS Hanley et al., Clin Pharmacokinet, 2010
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 16 Упражнение Кога пациентите със затлъстяване се нуждаят от по-висока начална доза от лекарството от пациентите с нормално тегло? A) когато V d/TBW на лекарството е еднакво при нормално тегло и затлъстели хора. B) когато V d/TBW на лекарството при затлъстели хора е по-ниско, отколкото при хора с нормално тегло TBW [kg] Vd/TBW [l/kg] Vd абсолютно [l] Целева пикова концентрация [mg/l] Доза (mg) Доза/TBW (mg/kg) Затлъстяване 110 1,00 110 50 5500 50 Нормално 70 1,00 70 50 3500 50 Затлъстяване 110 0,73 80 50 4000 36 Нормално 70 1,00 70 50 3500 50
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 17 Клирънс Затлъстяване на черния дроб Безалкохолен мастен черен дроб Промени в чернодробния кръвен поток Ефекти върху чернодробния Cl (CYP активността може да бъде намалена) Фаза I метаболизъм: повишен или същият (повишена активност на CYP2E1) TBW-пропорционално увеличение на реакции фаза II ( Глюкорониране и сулфатиране) бъбречни ефекти върху GFR, тубулна секреция и тубулна реабсорбция са неясни
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 18 Дигресия: Оценка на GFR за креатининов клирънс с наднормено тегло за оценка на GFR проучванията показват увеличени, равни или намалени стойности Креатининов клирънс на неточни параметри? [125 I] Na iothalmatlearance Незначителна тенденция към по-висока GFR при много затлъстели жени (116 срещу 93,5 ml/min)
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 19 Пример за изчисление: 61-годишен афроамерикански пациент 106 kg, 163 cm BMI: 40 kg/m 2 Серумен креатинин: 1,7 mg/dl Изчисляване според Cockroft-Gault kg GFR [ml/min] IBW 55 30 LBW 51 27, 8 AIBW40 75 41 TBW 106 58
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 20 Екскурс: Оценка на GFR за ИТМ с наднормено тегло> 30 kg/m 2 (n = 366) Измерване на GFR чрез плазмен клирънс от 51 Cr-EDTA: 71 ± 35 ml/min изчисление на egfr (в ml/min; преобразувано в действителна глава) Средно egfr (ml/min) Относително отклонение (%) Точност (30%) MDRD деиндексирано 73 ± 43 2,5 ± 28,7 80% CKD-EPI деиндексирано 77 ± 44 6,4 ± 30 76% CG TBW ABW 96 ± 64 32,9 ± 43,4 57% CG AIBW 72 ± 44 0,8 ± 28,1 79% Bouquegneau et al., Br J Clin Pharmacol, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 21 Клирънс на затлъстяване: по-висок абсолютен клирънс Клирънсът не се увеличава пропорционално на TBW Клирънсът и LBW корелират линейно един с друг (малко доказателства) Физикохимичните свойства на AS имат малко влияние върху клирънса; по-скоро се определя от физиологичните параметри Важно за избора на поддържаща доза (обаче в момента няма добър индивидуален параметър, който да описва разликите в клирънса при хора със затлъстяване и нормално тегло) Hanley et al., Clin Pharmacokinet, 2010 Han et al., Clin Pharmacol Ther, 2007
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 22 Елиминационен полуживот t 1/2 = ln2 x промени в полуживота следователно могат да се основават на промени в Vd, както и в Cl (или и двете) Пример: Диазепам и дезметилдиазепам t 1/2: удължен метаболитен клирънс при затлъстяване, както и при нормално тегло V d повишено затлъстяване
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 23 Забележка LBW и (A) IBW корелират добре с хидрофилни лекарства, които имат нисък обем на разпределение и ниско разпределение в мастната тъкан TBW (има тенденция да) корелира добре с липофилни лекарства, които имат голям обем на разпределение
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 24 Определяне на дозата при затлъстяване Клинично определяне на теглото (мазнини, мускули) Оценете доказателствата за препоръки за дозиране за AS, за които има данни с добри доказателства, предпочитайте да разгледате PK свойствата на AS. Дозирането на лекарството TDM е предизвикателство при пациенти със затлъстяване поради големия обем на разпределение на липофилните лекарства, увеличения клирънс на хидрофилните лекарства и намаляването на телесната маса и водата в тъканите. (UpToDate)
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 25 Специфично лекарство (групи)
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 26 литературни данни? PubMed: 534 посещения („затлъстяване“ [мрежови термини] ИЛИ „затлъстяване“ [всички полета]) ИЛИ („наднормено тегло“ [термини на окото] ИЛИ „наднормено тегло“ [всички полета]) И лекарство [всички полета] И дозиране [всички полета ] И („хора“ [термини на окото] ИЛИ „хора“ [всички полета] ИЛИ „човек“ [всички полета]) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1975 1976 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 27 Анти-инфекциозни средства Казус: Ванкомицин мъж 49 години TBW: 233 kg (IBW: 107 kg, AIBW: 139 kg) Височина: 215 cm BMI: 50,4 kg/m 2 Langebrake et al., Int J Clin Pharm, 2011
Клаудия Лангебраке V Един размер за всички? № 28 d (l/kg) Кое тегло? Ситуация на изследване Коментар аминогликозиди 0,2 0,3 AIBW +++ TDM ß-лактами 0,1 0,3 +, ако е необходимо по-високи дози антиинфекциозни средства котримоксазол 1.3? - Даптомицин 0,1 IBW или AIBW + флуорохинолони 2,1-2,7? +/- евентуално по-високи дози Linezolid 0,65 стандартна доза + ванкомицин 0,4-1 TBW +++ TDM; Cl намалено при затлъстяване; Vd
TBW LAmB 0,1 0,16 IBW или AIBW +/- Вориконазол 4,6 IBW или AIBW ++ TDM; нелинеен PK ацикловир 0,8 IBW + цидофовир 0,4? - Foscarnet 0,4 0,5 IBW или AIBW (?) - Ганцикловир 0,74 IBW (?) - Подобно на Aciclovir Polso et al., J Clin PharmTherap, 2014 -Pai et al., Pharmacotherapy, 2007 Bearden et al., Clin Фармакокин, 2000
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 29 Ацикловир: Дозировка въз основа на IBW? Моларна маса: 225 Da PPB: 9-33% Log p: -1,59 Vd: 48 l/m 2 Cl в зависимост от бъбречната функция Qo: 0,25 Стационарни онкологични пациенти Нормално тегло: TBW = 80-120% IBW Затлъстяване: TBW> 190% IBW (ИТМ> 40 kg/m 2) ацикловир 5 mg/kg единично нормално тегло: TBW затлъстяване: IBW Turner et al., AAC, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 30 Ацикловир: PK проучване, симулирано AUC с AIBW: 22,2 ± 4,9 (срещу 24 ± 9,4; p = 0,49) Turner et al., AAC, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 31 Критично болни хора със затлъстяване Alobaid et al., Int J Antimicrob Agents, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 32 Критично болни от затлъстяване Липса на валидни проучвания Хидрофилни антиинфекциозни средства (ß-лактами, ванкомицин, даптомицин) Промяна на ПК при пациенти със затлъстяване в критично състояние V d увеличен Ако няма налични проучвания на ПК, прилагайте основни принципи По-висока начална доза, за да постигнете по-бързо целевите концентрации Поддържащи дози на функциите на органите персонализирайте TDM Alobaid et al., Int J Antimicrob Agents, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 33 Злокачествени заболявания, свързани със затлъстяването Arnold et al. Lancet Oncol., 2015
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 34 Злокачествени заболявания, свързани със затлъстяването Arnold et al. Lancet Oncol., 2015
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 35 Интензивността на дозата на химиотерапията корелира с клиничната ефективност и НЛР Дозирането, базирано на KOF, се основава на експерименти върху животни и/или ранни проучвания върху хора, проведени преди десетилетия (екстраполация на дозата) Традиционно: произволно ограничаване на дозата (страх от прекомерно лечение) Плоско фиксирано дозиране?
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 36 Отворени въпроси за химиотерапията Дали пациентите със затлъстяване са недостатъчно? Каква е подходящата доза за хора с наднормено тегло и затлъстяване? Има ли PK изследвания? Lymann и Sparreboom. Nat.Rev.Clin. Oncol., 2013
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? No 37 зала II и др. Annals Pharmacother, 2013
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 38 хематологична токсичност степен 3 или 4 Нехематологична токсичност степен 3 или 4 Всяка токсичност степен 3 или 4 Hourdequin et al. Анали онкология, 2013
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 39 PK параметрите на някои цитостатици се променят при наднормено тегло, НО: проучванията все още не са успели да идентифицират точен метод на дозиране CAVE: несъответстващи дефиниции на наднормено тегло Включени ограничени граници на теглото Няма клинични параметри на резултата Hall II et al. Annals Pharmacother, 2013
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 40 Дозировка въз основа на KOF, която е изчислена с TBW Намаляването на дозата трябва да се извършва поради токсичност и съпътстващи заболявания, независимо от наднорменото тегло Няма данни, че пациентите със затлъстяване имат повече токсичност, когато TBW се използва за изчисляване на дозата на химиотерапията Ограничения: Няма RCT, които сравняват TBW с други коригирани дозирани подходи Препоръките се основават на анализи на подгрупи от RCT или наблюдателни проучвания, които използват TBW или други тежести Няма препоръки за химиотерапия с високи дози (преди трансплантация на стволови клетки) Griggs et al. JCO, 2012
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 41 бусулфан: ПК проучвания Nguyen и сътр. CancerChemotherPharmacol, 2006
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 42 Моноклонални антитела Няма еднакви референтни стойности за дозата По-нови антитела, по-скоро с фиксирана доза Средна V d: 3 l (вътресъдов плазмен обем при 70 kg телесно тегло) Lipp et al. Болнична аптека, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 43 Моноклонални антитела Референтна стойност за дозировката в зависимост от вида на приложението? Техническа информация Mabthera SC, от май 2016 г.
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 44 Имуноглобулини Голямо молекулно тегло Разпределение във вътресъдовото пространство Защо дозировка на базата на теглото? Anderson/Olson 2015: PK разследване При възрастни пациенти корелацията между дозата на IVIG и промяната в нивото на IgG е най-силна, когато дозите се изчисляват с помощта на IBW; Наблюдавани са сравними степени на корелация с трите оценени метода на дозиране на базата на тегло при подрастваща популация Hodkinson 2015: При всички режими на дозиране не може да се използва индекс на висока телесна маса (ИТМ) за надеждна прогноза на пациентите, при които ограничаването на дозата е клинично подходящо
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 45 Имуноглобулини Влияние на изчислителната база върху разходите Lipp et al. Болнична аптека, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 46 Антикоагуланти Затлъстяване: Рисков фактор за венозна тромбоемболия Оптимална доза за нефракциониран и нискомолекулен хепарин: малко данни, основани на доказателства
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 47 Нефракциониран хепарин без разпределение в мастната тъкан (Vd различен) Профилактика 3x7500 IU: VTE -50% в сравнение със стандартната профилактика Терапевтична Най-вероятната TBW за изчисляване на първоначалния болус и скоростта на инфузия Максималните дози са обсъдени PTT измерване след 6 часа нелинейна ПК при затлъстяване: Средна първоначална скорост на инфузия: 15,8 IU/kg/h (95-104 kg) срещу 13,1 IU/kg/h (> 130 kg) Post-hoc анализ: 15 IU/kg/h (165 kg)
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 48 LMWH за профилактика на тромбоза Пациенти с бариатрична хирургия (ИТМ> 50) еноксапарин 2x30 mg, 2x40 mg или 2x60 mg Проучени са противоречиви резултати ACCP 2012: силна отрицателна корелация между телесното тегло и анти-xa активността след инжектиране на профилактична доза LMWH Може да е разумно да се консултирате с фармацевт относно дозирането при пациенти с бариатрична хирургия и други пациенти със затлъстяване, които може да се нуждаят от по-високи дози LDUH или LMWH Няма точни препоръки за дозата UpToDate: Еноксапарин: при пациенти със затлъстяване (ИТМ 40 kg/m2), увеличаването на профилактичната доза с 30% може да е подходящо за някои показания (Nutescu, 2009). При бариатрична хирургия повишаването на дозата може да бъде> 30% въз основа на данните от клиничните изпитвания.
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 49 NMH за профилактика на тромбоза: препоръки на UKCPA 150 kg Enoxaparin Dalteparin Tinzaparin 20 mg дневно * 2500 единици дневно * 3500 единици дневно * 40 mg дневно 5000 единици дневно 4500 единици дневно 40 mg два пъти дневно * 5000 единици два пъти дневно * 4500 единици два пъти дневно * 60 mg два пъти дневно * 7500 единици два пъти дневно * 6750 единици два пъти дневно * * извън лицензионна доза Мониторинг на нивото на анти-Ха може също да се използва за осигуряване на терапевтично дозиране. В исторически план нивата може да са били взети 4 часа след третата доза, като се цели достигане на ниво между 0,2 и 0,4 единици/ml7. На практика обаче е необичайно да се наблюдават ефектите от профилактичните дози върху нивата на анти-кса, освен ако няма убедителна причина за това. HAT комитет на Асоциацията за клинична фармация в Обединеното кралство, 2015 г.
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 50 LMWH: Терапевтична антикоагулация Garcia et al. ACCP насоки парентерални антикоагуланти, Ракла, 2012
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 51 DOAKs - Vd PK изследвания Клинични данни Препоръка FI ривароксабан 50 l> 120 kg: няма влияние върху PK Dagibatran 50 70 l> 120 kg: най-ниско ниво -20% апиксабан 21 l> 120 kg: експозиция -30% едоксабан 107 l Резултатът се определя от теглото (40 kg/m 2 или TBW> 120 kg: DOACs не трябва да се използват (предполагат) Ограничени клинични данни PK данни предполагат по-ниска експозиция BMI> 40 kg/m 2 или TBW> 120 kg: определяне на максимална и минимална Отразяване (предлагане) В целевия диапазон: продължаване на дозировката Под целевия диапазон: смяна на антагонист на витамин К разумно (разумно) * Martin et al. J Thromb Haemost, 2016
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? No 53 И с деца.
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 54 деца Няма стандартизирани дефиниции за наднормено тегло и затлъстяване СЗО: ИТМ въз основа на възраст и тегло Наднормено тегло: 1 SD (около 85-ия процентил) ИТМ затлъстяване: 2 SD (около 97-ия процентил) Преобладаване на ИТМ с наднормено тегло (2013): 42 милиона деца 50 kg/m2: 60 mg на всеки 12 часа Забележка: Насоките за бариатрична хирургия AACE/TOS/ASMBS от 2013 г. препоръчват, заедно с ранна амбулация, както устройства за последователно компресиране, така и подкожна НМГ или нефракциониран хепарин, прилагани в рамките на 24 часа след операцията, с оглед на разширена профилактика за тези, които са изложени на висок риск от ВТЕ (напр. история на DVT) (AACE/TOS/ASMBS [Mechanick, 2013]).
Клаудия Лангебраке Един размер за всички? № 64 LMWH: Терапевтична антикоагулация Enoxaparin ClinCalc: VTE лечение: избягвайте дозиране веднъж дневно, ако ИТМ> 27 kg/m2 (напр. Не използвайте 1,5 mg/kg дневно) Проследяване на нивото на анти-Xa вероятно не е необходимо, освен ако теглото> 190 kg UpToDate: Затлъстяване: Използвайте действителното телесно тегло, за да изчислите дозата; ограничаване на дозата не се препоръчва; предпочитано използване на дозиране два пъти дневно (Nutescu, 2009) Фондапаринукс Dalteparin ClinCalc В проучване на пациенти с ИТМ> 40 kg/m2, 53% от пациентите с нива на анти-xa са били в рамките на или над целевия диапазон ClinCalc Доза, като се използва общото телесно тегло VTE лечение: дозиране веднъж дневно (200 единици/kg дневно) вероятно е добре (за разлика от еноксапарин) Проследяването на нивото на анти-Xa вероятно не е необходимо, освен ако теглото> 190 kg затлъстяване UpToDate: Използвайте действителното телесно тегло за изчисляване на дозата; ограничаване на дозата не се препоръчва (Nutescu 2009). Въпреки това, производителят препоръчва максимална доза от 18 000 единици на ден за лечение на VTE при пациенти с рак.