Образна диагностика на невроендокринни тумори

В последните години, ядрена медицина е незаменим в диагностика на невроендокринни тумори, поради повишената диагностична ефективност на аналози на соматостатин, които са радиомаркирани. Съществуват и други радиофармацевтици, например мета-йод-бензол-гуанидин (MIBG), които намират своето място в диагностиката на невроендокринните тумори на симпатоадреналната линия. Изследвани са и са изследвани множество видове пептиди с афинитет към различни рецептори, присъстващи в туморите.

невроендокринни


Особеността на ядрените образни изследвания е, че изображенията се получават въз основа на кинетиката и биоразпределението на радиомаркирано вещество. По този начин се визуализират изображения на клетъчните структури, участващи в метаболитните процеси.

През последното десетилетие бяха постигнати важни постижения по отношение на сцинтиграфията и PET позитронно-емисионната томография за оценка и диагностика на невроендокринните тумори.

Невроендокринни тумори

Невроендокринни тумори образува група тумори, които идват от плюрипотентни стволови клетки или невроендокринни клетки. Това са клетки с характерен хистологичен модел (те имат специфични протеини в цитоплазмата и произвеждат различни ендокринни секрети). Невроендокринните клетки включват всички невронални и ендокринни елементи, които експресират специфични протеини (невроендокринни маркери). Тези маркери се синтезират и освобождават в отговор на външни стимули. (1)


Невроендокринни тумори е класифициран така:

Невроендокринни тумори на стомашно-панкреасния тракт - са разделени на тумори на:

  • панкреас (инсулином, глюкагон, соматиностат);
  • дванадесетопръстника;
  • стомах;
  • йеюнулуи, цекумулуи;
  • дебело черво и ректума.

Невроендокринни тумори на симпатоадреналната линия:

  • феохромоцитом;
  • параганглиом;
  • невробластом.

Медуларен карцином на щитовидната жлеза

Множество невроендокринни новообразувания (МЪЖЕ):

  • MEN 1 синдром (хиперплазия или неоплазия на предната хипофизна жлеза, паращитовидните жлези, дуоденопанкреатичната ендокринна система, множество липоми, възли на щитовидната жлеза или надбъбречната жлеза);
  • МЕН 2А синдром (медуларен рак на щитовидната жлеза, феохромоцитом, хиперплазия на паращитовидните жлези);
  • МЕН 2B синдром (невриноми, мускулно-скелетни аномалии, аномалии на чревната подвижност).

Невроендокринни тумори на белия дроб

Невроендокринни тумори на хипофизата

Поради обширността и сложността на темата, по-долу те ще бъдат третирани по-специално невроендокринни тумори на гастроентеропанкреатичния тракт и тези на симпатоадреналната линия, от гледна точка на ядрената медицина.


Гастроентеропанкреатичните невроендокринни тумори включват така наречените карциноидни тумори и ендокринни тумори на панкреаса.

Карциноидните тумори са класифицирани в 3 групи:

  • тумори на горния храносмилателен тракт - представляват 50% -60% от общия брой, разположени в стомаха, дванадесетопръстника, но могат да се появят и в бронхите;
  • тумори на средното черво - представляват 20% -25% от общия брой, разположени в йеюнума и илеума;
  • тумори на долните черва - представлява 15-30% от всички храносмилателни невроендокринни тумори, разположени в дебелото черво и ректума.


Карциноидните тумори причиняват a карциноиден синдром доста типично от клинична гледна точка. Включва симптоми като диария, зачервяване на лицето, сърдечна и бронхиална патология, но също така и повишени нива на 5-хидроксииндол оцетна киселина в урината.
Ендокринни тумори на панкреаса са класифицирани като функционални, 60% от общите и нефункционални в съотношение 40%. Клиничният синдром, причинен от тях, се различава в зависимост от вида и количеството на секретираните хормони. Например, хиперсекрецията на глюкагон причинява хипергликемичен синдром, а хиперсекрецията на гастрин причинява синдром на Zollinger-Ellison (множество храносмилателни язви). (2)

Несекретиращите ендокринни тумори не предизвикват клинични симптоми.


Определената диагноза се поставя чрез хистопатологично изследване, което е инвазивно изследване.
От гледна точка на неинвазивните изследвания, диагнозата може да бъде установена с помощта на CT, MRI или ултразвук. Данните показват, че приблизително 65-75% от лезиите могат да бъдат открити с тези техники за изобразяване. Разбира се, чувствителността се увеличава с размера на тумора.


Ендоскопският ултразвук има определена диагностична стойност за тумори с определено анатомично местоположение. Има чувствителност и специфичност за тумори на дванадесетопръстника и панкреаса от около 90%.


Алтернатива и допълнение към морфологичните изследвания е ядрено изобразяване. Както класическата сцинтиграфия, така и съвременните методи като PET имат важна роля в диагностиката и оценката на гастроентеропанкреатичните невроендокринни тумори.

Аналогова сцинтиграфия на соматостатин

Октреотид е аналог на соматостатин с висок афинитет към рецептори 2, 3, 5 и е първият индикатор, използван при изобразяването на храносмилателни невроендокринни тумори.
Първоначално е етикетиран с йод 123, но поради високата цена и краткия полуживот е заменен с индий 111, като по този начин се получава радиофармацевтик с относително дълъг полуживот, без забележими странични ефекти и приемливо облъчване. . Улавянето на октреотид в тумори е много интензивно, поради което е възможна и радионуклидна терапия с по-високи дози. В момента обаче има малко проучвания, въпреки че настоящите резултати са интересни.

Сцинтиграфия на октреотид има висока степен на точност, по-добра от традиционните морфологични методи. Чувствителността варира между 80% и 100%, както в локализацията на първичния тумор, така и при установяване на неговата степен. Корелацията на функционални и морфологични изображения подобрява степента на откриване.
При здрави пациенти някои органи като щитовидната жлеза, бъбреците, черния дроб имат соматостатинови рецептори, но в много ограничен брой. Други органи, които могат да бъдат визуализирани чрез октреотидна сцинтиграфия, са жлъчният мехур, пикочния мехур и пикочните пътища, поради екскрецията на радиофармацевтик. Всяко повишено поемане в други органи отразява наличието на соматостатинови рецептори и предполага възможна неоплазия.

Трябва да се отбележи, че някои слабо диференцирани новообразувания не експресират соматостатинови рецептори, докато други тумори, с изключение на невроендокринните, могат да имат рецептори за това. Например, хипер улавяне може да възникне и при тумори на гърдата, меланоми, рак на щитовидната жлеза, както и при някои автоимунни заболявания.

Сцинтиграфия на цялото тяло той може да предостави информация за степента на тумора и може да помогне на хирурга да определи дали първичният тумор е ресектируем или не. Отдалечени метастази могат да се видят и при сцинтиграфия на цялото тяло на октреотид.

Въз основа на клиничния опит, октреотидната сцинтиграфия има следното индикации в случай на невроендокринни тумори:

  • стадиране и рестадиализация на тумори;
  • мониторинг и оценка на отговора на лечението;
  • подбор на пациенти за терапия;
  • оценка на прогнозата на заболяването;
  • търсене на първичен тумор при пациенти с метастази или високи нива на хормони без известна причина.


Октреотид се инжектира интравенозно в стандартна доза от 220 MBq и след това се извършва образна диагностика след 24-48 часа.
Няколко вида аналози на соматостатин са синтезирани и изследвани, за да се получи по-висок афинитет към специфични рецептори. Те включват DOTA-октреотид, DOTA-лантреотид, DOTA-TATE. (3)

MIBG сцинтиграфия

MIBG е производно на гуанетидин и е аналог на норепинефрин. MIBG се транспортира по механизъм, подобен на норепинефрин и се натрупва в невроендокринни тумори, особено феохромоцитом, невробластом и параганглиом. Класически радиоизотопът, използван за направата на MIBG радиоактивно етикетиране, е йод 123 или йод 131 (по-често се използва поради ниската цена).
Преди да извърши сцинтиграфията, пациентът трябва да бъде подготвен, като прилага хапче с калиев йодид, за да блокира почти напълно усвояването на радиоактивен йод от щитовидната жлеза.


Някои лекарства като алфа и бета блокери могат да попречат на приемането на MIBG.
Приложената доза е 37-74 MBq. Прилага се интравенозно и изображенията се правят 24 и 48 часа след инжектирането.
Биоразпределението се характеризира с физиологично поемане в черния дроб, миокарда, слюнчените жлези, червата и щитовидната жлеза. Невроендокринният тумор може да се визуализира, когато има хипер улавяне в нефизиологична област.


MIBG сцинтиграфията има намалена роля при гастроентериално-панкреатичните невроендокринни тумори, но има важна роля при симпатоадреналните невроендокринни тумори. Приблизително 60-70% от тези тумори се визуализират чрез тази техника. Най-добри резултати се получават при откриването на чернодробни метастази, започващи от невроендокринен тумор. (4)

Позитронно-емисионна томография

ДОМАШЕН ЛЮБИМЕЦ е съвременна сцинтиграфска техника, базирана на използването на позитрон излъчващи вещества като флуор 18, въглерод 11 или кислород 15. Тези радиоизотопи са свързани с биологично активни вещества, за да могат да се визуализират метаболитните процеси, които протичат в клетките.

В момента най-използваният PET радиофармацевтик е 18 FDG. Използва се и за диагностика на невроендокринни тумори. Невроендокринните тумори обикновено са добре диференцирани на клетъчно ниво и имат бавен метаболизъм, което води до ниско усвояване в тези тумори на 18 FDG. Тази функция може да се използва като прогностичен фактор, тъй като хипер улавянето на 18 FDG означава параметър на повишена пролиферация на тумори и повишена туморна агресивност.


Увеличеното усвояване на 18 FDG в невроендокринен тумор обикновено се придружава от намалено поемане на аналози на соматостатин. Такъв е случаят с лошо диференцирани тумори, които експресират много малко соматостатинови рецептори.

Гастроентеропанкреатичните тумори метаболизират L-дихидрокси-фенил-аланин (L-допа) и 5-хирокси-L-триптофан (5-HTP). Тези вещества се превръщат съответно в допамин и серотонин, така че тези вещества се използват като радиофармацевтици заедно с радиоактивен изотоп.
Интересни резултати бяха получени при използване на Carbon 11-5-HTP. Получена е чувствителност от около 84%, много по-добър резултат от резултатите, получени чрез морфологични техники.


F18- DOPA се използва за оценка на целостта на допаминергичната система в мозъка. Невроендокринните тумори показват интензивно усвояване на този радиофармацевтик.
Когато се използва хибридна PET/CT техника, точността на анатомичното местоположение се увеличава поради морфологичното изображение, предоставено от CT.

Той има нарастващ интерес към тази област аналози на соматостатин маркирани с позитрон излъчващи изотопи, особено с галий 68. Най-често използваните аналози са пептидите DOTA-TOC, DOTA-NOC и DOTA-TATE. Те се натрупват много бързо в тумора за около 30 минути.

Клиничните проучвания показват, че PET сканирането с тези пептиди има някои предимства пред конвенционалното октреотидно сцинтиграфско сканиране: PET има по-добра пространствена разделителна способност и сканиране на цялото тяло може да се направи след един час (24-48 часа в сцинтиграфия). PET сканирането също е по-точно при диагностицирането и оценката на невроендокринните тумори в храносмилателния тракт.

PET сканирането с Gallium 68-DOTA-NOC е по-чувствително при оценката на малки лезии, както в лимфните възли, така и в органи с метастази като черен дроб или скелет. Този преглед е ефективен и при намирането на мястото на първичния тумор при пациенти с метастази с неизвестна причина. (5), (6), (7)

Ядрено изобразяване на невроендокринни тумори с течение на времето той придобива все по-важна роля. Фармакологичните изследвания в областта на аналозите на соматостатин са позволили да се получат радиофармацевтици с определена стойност при диагностицирането на тумори, както чрез класически техники като сцинтиграфия, така и чрез съвременни техники като PET.

3. Откриване на невроендокринни тумори: сцинтиграфия 99mTc-P829 в сравнение със сцинтиграфия 111In-Pentetreotide
http://jnm.snmjournals.org/content/43/7/889.long

4. Поглъщането на мета-йодобензилгуанидин в невроендокринните тумори се медиира от везикуларни моноаминови транспортери
http://www.nature.com/bjc/journal/v89/n7/full/6601276a.html

6. Оценка на 68Ga-DOTA-TOC PET/CT за откриване на дуоденопанкреатични невроендокринни тумори при пациенти с MEN1
http://trail.labex.u-bordeaux.fr/files/TRAIL/PUBLICATIONS/Morgat_EJNMMI_2016.pdf

7. FDG PET и PET/CT: Насоки на процедурата по EANM за туморно PET изобразяване: версия 1.0
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2791475/