Облекчаващо болката Opioid PZM21 - нова активна съставка за облекчаване на болката
Новият опиоид PZM21 е ново средство за облекчаване на болката, което е ефективно лекарство срещу болка без сериозни странични ефекти.
Международен изследователски екип разработи новия опиоиден обезболяващ препарат PZM21. Специалното при активната съставка PZM21 е, че новото средство за облекчаване на болката едва ли причинява сериозни странични ефекти. Досега активната съставка е тествана успешно при тестове на модели.
Активната съставка PZM21 е толкова ефективна, колкото морфина срещу болка
Опиоидите са едно от най-важните лекарства. Те се използват за облекчаване на силна болка и следователно са безценни за обществото. В същото време те имат ужасни странични ефекти. Хиляди хора умират всяка година в резултат на пристрастяване и дихателна недостатъчност - предизвикани от опиати. Следователно фармацевтичните химици по света изследват развитието на нови аналгетици, които действат без тези негативни последици от години.
Предишните проучвания обаче бяха ограничени до оптимизиране на класическите опиати. Неотдавна международен екип успя да разработи изцяло ново облекчаване на болката.
В експеримента на модела изследователите успяха да докажат, че новата им активна съставка PZM21, която няма химическо сходство с предишните опиати, е също толкова ефективна, колкото морфинът за облекчаване на болката. Респираторна депресия, т.е. забавяне на дишането и зависимост, обаче, не могат да бъдат демонстрирани. Като част от по-нататъшното развитие ще бъде проучено дали подобни надежди могат да бъдат постигнати и при хората.
μ-опиоидният рецептор като най-важната точка на атака за силни болкоуспокояващи
За да разработят специално създадена активна съставка, учените използваха наскоро откритата структура на т. Нар. Μ-опиоиден рецептор, най-важната цел за силни болкоуспокояващи, базирани на опиати.
С помощта на така наречения докинг процес те първо изчислиха на високопроизводителен компютър коя от повече от три милиона потенциални активни съставки изглежда най-подходяща за взаимодействие с μ-опиоидния рецептор. Това доведе до 23 молекули, които бяха експериментално изследвани за рецепторно свързване, за да се филтрира обещаващ удар.
Докато силните лекарства действат върху рецептора в наномоларни концентрации - това приблизително съответства на концентрацията на разтворено кубче захар в плувен басейн - ударите от компютърно подпомагани докинг процеси разпознават точката им на атака само в микромоларни концентрации. Следователно молекулярната структура е променена по такъв начин, че нейната ефективност се е увеличила значително. Експериментите най-накрая доведоха до високоактивната лекарствена молекула PZM21.
PZM21 - функционално селективна активна съставка
Интересното е, че PZM21 е функционално селективен агент. Той е в състояние да активира така наречените G-протеини, които взаимодействат с рецептора, но не и сигналната молекула ß-арестин, която е отговорна за страничните ефекти, типични за опиоидите.
В допълнение, изследователите са успели да определят позицията на свързване на PZM21 в рецептора чрез така наречените проучвания за структурен ефект и молекулярни динамични симулации. Откритие, което е важно за трансфера на принципа на функционалната селективност към други фармацевтично значими рецептори, свързани с G протеин. И тук целта е да се разработят нови кандидати за наркотици без странични ефекти.
Различни проучвания от фармакологичните работни групи най-накрая показаха желания резултат in vitro и при животински модели: силни редуциращи болката свойства, но без признаци на спиране на дишането или пристрастяващо поведение и почти никакъв запек - друг страничен ефект, от който пациентите с болка често страдат.
За да бъде пуснат PZM21 - или активна съставка, получена от него - на пазара като лекарство, са необходими много подробни експерименти и клинични проучвания.
Manglik, A., Lin, H., Aryal, D. et al. Структурно откритие на опиоидни аналгетици с намалени странични ефекти. Nature 537: 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112
Университет Станфорд, Калифорнийският университет