Новини в мониторинга на антикоагулантното лечение - списание Galenus

Андреа ЧИВА
Старши биохимик, доктор по медицина
Спешна болница в Букурещ

Обобщение Лечението с антикоагуланти е едно от най-често срещаните лечения с широко приложение в медицинската практика. Разнообразието от използвани антикоагуланти и повишеният риск от усложнения при липса на адекватна доза (кръвоизливи, тромбоза, индуцирана от хепарин тромбоцитопения) изискват идентифициране на нови мониторингови тестове с висока специфичност и чувствителност. Докладът има за цел да представи както класическите тестове за наблюдение (PT, aPTT), така и съвременните (anti Xa), с техните предимства и недостатъци. Важно пространство е предназначено за тромбинография с автоматично калибриране CAT (разпространява се от STAGO Франция), най-новият тест за наблюдение на антикоагулантната терапия, който вече се предлага и в Румъния.
Ключови думи: хепарин, антагонисти на витамин К, директни тромбинови инхибитори, тестове за коагулация

Резюме Антикоагулантната терапия представлява една от най-често използваните терапии в медицинската практика. Разнообразието от антикоагуланти, както и високият риск от тежки усложнения при липса на подходяща антикоагулантна доза изисква идентифициране на нов мониторингов тест, по-специфичен и чувствителен. Тази статия представя класическите (PT, aPTT) и съвременните (анти Xa) тестове за коагулация на кръвта, използвани за наблюдение на антикоагулантната терапия. Важен раздел е посветен на представянето на CAT STAGO Франция, най-новият мониторингов тест, който вече се предлага в Румъния.
Ключови думи: хепарин, антагонисти на витамин К, директни тромбинови инхибитори, тестове за кръвосъсирване

Въведение

Хемостазата е съвкупността от клетъчни и биохимични процеси с роля за предотвратяване и спиране на кървене, причинено от съдова травма. Инициирани от съдова лезия, тези процеси се присъединяват към трите фази на хемостазата: образуване на бели тромбоцитни съсиреци (първична хемостаза), коагулация и фибринолиза (вторична хемостаза), включващи взаимодействието на съдов ендотел, тромбоцити и гликопротеини като мембранни рецептори.

Първична хемостаза включва образуването на бял тромбоцитен съсирек в резултат на адхезия, активиране и агрегиране на тромбоцитите към увредения съдов ендотел (чрез мембранни рецептори GP Ib/IX/V, GP Ia/IIa, GP IIb/IIa) [1]. Освобождаването във фазата на активиране на прокоагулантни съединения (коагулационни фактори, фактор на фон Вилебранд, тромбоцитен фактор PF4, ADP, серотонин, калций) се инициира от специфични вътреклетъчни сигнални пътища (път на тирозин киназа и рецептор, свързан с G протеин) и зависи от синтеза на простагландини, концентрацията на калций и ADP.

Видове тромбоза и рискови фактори

Тромбозата е състояние на хиперкоагулация, проявяващо се с повишено производство на тромбин и намалена фибринолиза. Има два вида тромбоза: венозна (причинена от повишено съсирване на кръвта) и артериална (причинена главно от дисфункция на тромбоцитите). Разликата между двата типа етиологии е от съществено значение за установяването на правилно лечение. 5-10% от тромбозите са генетични, много по-голям е броят на придобитата тромбоза, така свързана със заболявания (бъбречни заболявания, сърдечна недостатъчност, ревматоиден артрит, инсулт) или рискови фактори (тютюнопушене, затлъстяване, продължително обездвижване, артропластика на коляното и тазобедрената става, орални контрацептиви, дълги полети, бременност) [1-2]. Най-чести са тромбозите, свързани с бременност, продължително обездвижване и ортопедични или сърдечни операции, които се влошават от съществуването на наследствена хиперкоагулация.

Антикоагуланти, използвани в медицинската практика

Антикоагулантното лечение е едно от най-често срещаните, като е особено полезно за профилактика и лечение на венозна тромбоемболия, остър инфаркт на миокарда и остри коронарни синдроми, застойна сърдечна недостатъчност, инсулт, при интервенционни сърдечни операции, ортопедични и коленни протези ) и гинекология. Понастоящем са известни три класа антикоагуланти: хепарин, антагонисти на витамин К (орални антикоагуланти) и директни тромбинови инхибитори (Таблица 1). Dabigatran (директен тромбинов инхибитор) и Rivaroxaban (директен фактор Xa инхибитор) са най-новите антикоагуланти, въведени в медицинската практика.

Антагонисти на витамин К (перорални антикоагуланти, VKA) упражнява инхибиторен ефект върху витамин К епоксид редуктаза (ензимът, участващ в синтеза на активен витамин К) и по този начин върху карбоксилирането на фактори II, VII, IX, X, които по този начин стават неспособни да свързват калций и за участие в каскадата на коагулацията [4].

Директни DTI тромбинови инхибитори са получени от синтеза на хирудин, вещество, извлечено от тялото на пиявиците. Рекомбинантните (синтетични) хирудини премахват недостатъка на естествените препарати, а именно този на образуването на необратими тромбинови комплекси, изключително опасни поради усложненията, които могат да причинят. Комплексите, образувани от синтетични производни, са обратими и стабилни, с висок афинитет и специфичност към тромбина, без да генерират тежки усложнения. DTI действа независимо от ATIII, като се свързва с активното каталитично място на фактор Iia, като е изключително полезен при лечението на тежки случаи (като заместител на хепарин при пациенти с HIT или при сърдечна хирургия).

Таблица 1. Видове антикоагуланти, използвани в медицинската практика и техните характеристики. (* Терапевтичният отговор зависи от генетични фактори, диета, тегло, възраст, свързани състояния)

Лабораторни тестове, използвани за наблюдение на антикоагулантното лечение

Въпреки своята ефективност, антикоагулантното лечение представлява риск от кървене (в случай на твърде високи дози) или тромбоза (в случай на приложение на твърде ниски дози), като способността да се отговори на лечението е различна при различните пациенти. Следователно наблюдението на антикоагулантното лечение е от особено значение. Множеството антикоагуланти, използвани в медицинската практика, и различната им бионаличност изисква идентифициране на лабораторни тестове с висока чувствителност и специфичност, за да се проследи лечението и да се коригира приложената доза. Класическият протокол за наблюдение включва aPTT частично активирано тромбопластиново време (за лечение с хепарин) и PT протромбиново време (за перорално антикоагулантно лечение). Липсата им на специфичност и чувствителност и многобройните намеси в резултата доведоха до въвеждането на модерен протокол (използван заедно с класическия), който включва определяне на остатъчна активност на фактор Ха (анти FXa) [5], тест, базиран на способността на хепарина да инхибира F Xa в присъствието на излишък от ATIII, присъстващ в реагента и тромбинография с автоматично калибриране CAT, тест, изучаващ динамиката на синтеза на тромбин [6].

Мониторинг на лечението с хепарин се извършва чрез определяне на aPTT, тест, който измерва терапевтичното инактивиране на тромбин и фактори Ха и IX а [3]. Целта е да се поддържа терапевтичният диапазон от 1,5-2,5 пъти лабораторната референтна стойност. Макар и широко използван, aPTT има недостатъка на липсата на специфичност за хепарин, повлиян от множество физиологични фактори и свързани състояния (дневни вариации, повишено количество фибриноген в реакции на остра фаза, активност на фактор VIII, едновременно приложение на перорални антикоагуланти)., наличието на лупус антикоагулант, дефицит на коагулационни фактори, чернодробно заболяване), както и аналитични и преаналитични променливи. Поради тази причина съвременният протокол за мониторинг препоръчва използването на анти Ха, особено при пациенти с резистентност към хепарин и при лечение с НМХ, тъй като този тип хепарин не променя aPTT (Таблица 2). В случаите на резистентност към хепарин е необходимо едновременно определяне на ATIII антитромбин, за да се изключи дефицит.

Вид хепарин	APTT пациент/референтен доклад	Анти Ха
UFH (лечебен)	2-3	0,3-0,6IU/ml
UFH (превантивно)	1.2-1.3	0,1-0,2 IU/ml
LMWH (лечебен)	Няма клинично значение	0,5-1 IU/ml
LMWH (превантивно)	Няма клинично значение	0,1-0,2 IU/ml

Таблица 2. Препоръчителни терапевтични и лечебни интервали при лечение с хепарин.

Мониторинг на лечението с антагонисти на K (орални антикоагуланти)

Най-използваният метод за наблюдение на лечението с перорални антикоагуланти е PT, изразен като време на коагулация в секунди, протромбиново съотношение между PT на пациента и това на контролната плазма и процент на нормална активност [4]. Разликата в реактивността между тромбопластините, използвани при определянето, води до голяма междулабораторна променливост на резултатите, което налага стандартизация чрез въвеждането през 1982 г. на INR (International Standardized Ratio). Терапевтичният диапазон за INR е показан в Таблица 3. В ежедневната практика не може да се установи целеви INR за никоя клинична ситуация. Той трябва да бъде индивидуализиран в зависимост от отговора на пациента на лечението и наличието на свързани медицински състояния (например съществуването на лупус антикоагуланти).

индикации	Терапевтичен интервал
Профилактика и лечение на венозна тромбоза и белодробна емболия, профилактика на инсулт, лечение на предсърдно мъждене, инфаркт на миокарда, биологични сърдечни клапи	2,0-3,0
Антифосфолипиден синдром, свързан с повтаряща се венозна тромбоза или свързани рискови фактори	2,5-3,5
Инфаркт на миокарда	3.0-4.0
Профилактика на миокарден инфаркт	1,3-1,9

Таблица 3. Терапевтичен интервал за INR при профилактика и лечение на някои заболявания.

Мониторинг на лечението с директни тромбинови DTI инхибитори това се прави на базата на aPTT (с поддържане в терапевтичен диапазон от 1,5-2,5). Тестът обаче е неспецифичен за ITD, с множество интерференции в резултата (наличие на лупус антикоагулант, дефицит на коагулационни фактори, едновременно приложение на перорални антикоагуланти или хепарин). В допълнение, всички ITDs причиняват увеличение на INR, така че се препоръчва да се наблюдава въз основа на времето срещу Xa и екарина.

CAT автоматична калибрираща тромбинография - от специален тест до рутинен анализ

Автоматичната калибрираща тромбинография CAT е най-модерният метод за наблюдение [6]. Тестът, разработен и патентован от проф. Хемкер от Холандия и разпространен от STAGO Франция, изследва динамиката на производството на тромбин при стандартизирани условия, започвайки от способността на тромбина да разцепва специфичен субстрат с флуоресцентна емисия. Чрез параметрите, които определя (време на латентност, време на достигане на пика, потенциал за ендогенен тромбин ETP, време на инактивиране), CAT предоставя преглед на целия процес на коагулация in vivo. Тестът може да бъде особено полезен при проследяване на антикоагулантното лечение по поне две причини:

- Липса на чувствителност на рутинни aPTT и PT тестове, тестове, които измерват времето, през което се появяват първите фибринови нишки след активиране на коагулацията; В действителност повече от 95% от тромбина се произвежда след откриване на съсиреци

- Лечението и профилактиката на венозна тромбоза се постига чрез фармакологични механизми, които имат общ знаменател тромбин (инхибиране на синтеза на протромбин и други фактори на коагулацията в пероралните антикоагуланти, повишена тромбинова активност чрез използване на хепарини или директно инхибиране на тромбин или неговите активатори в DTI)

Генерирането на тромбин е намалено в случай на антикоагулантно лечение и може да се установи корелация между INR, ETP и aPTT. Трудно е обаче да се уточни коя ETP стойност съответства на адекватна доза антикоагулант. Последните проучвания показват, че намалената ETP корелира с ниския тромботичен риск, така че CAT може да бъде полезен инструмент за оценка на прогнозата за тромботични събития.

В заключение, макар и широко използвани, рутинните тестове (aPTT и PT) показват ниска специфичност и чувствителност при проследяване на антикоагулантното лечение. Предимствата на анти Ха, особено тези, свързани с възможността за едновременно наблюдение на няколко вида антикоагуланти, го препоръчват за интензивна употреба. В допълнение, изследването на динамиката на производството на CAT тромбин се оказа изключително полезен допълнителен инструмент, който има тенденция да придобие статут на рутинен анализ. И двата теста (анти Xa и CAT) вече са на разположение в Румъния.

Библиография

Данни F, E-протеини на Metzmann - Лабораторни тестове и клинична употреба - DyaSys Diagnostic Systems GmbH, 2005.
Ocak KG et al.- Риск от венозна тромбоза при пациенти с тежки заболявания: резултати от проучването MEGA. J Thromb Haemost 2013; 11: 116-23.
Baglin T et al.- Указания за употреба и мониторинг на хепарин. Br J Haematol, 2006, 133; 19-34.
Ansell J et al.- Фармакология и управление на антагонисти на витамин К, 8-мо издание. Ракла, 2008, 133: 160S-198S.
Анализ на Newall F- Анти фактор Ха (анти Ха). Методи Mol Biol 2013; 992: 265-72.
Peters P, Gothot A- Тромбинография: към глобализация на коагулационните тестове. Rev Med Liege, 2009; 64 (4): 199-203.

Бъдете свързани с новините и откритията в медицинско-фармацевтичната област!

Ние използваме вашите данни за кореспонденция и за търговски комуникации. За да прочетете повече информация, щракнете тук.