Нови постижения и нови инструменти за изучаване на молекулярната генетика на дислипопротеинемии;
ВЪВЕДЕНИЕ
Визионерската концепция на Мендел за предаване на наследствена информация от дискретни субекти, наречена по-късно „гени“, наскоро намери неочаквано, но също толкова грандиозно ехо в развитието на „интернет“ комуникациите, които дължат на своята скорост и повсеместност поради факта, че те също са предавани от „пакети“. Щастливата среща на историята, човешкият геном, вече почти изцяло секвениран, е универсално наследство, вече регистрирано в публични бази данни, достъпни в „глобалната паяжина“. Тази маса от ново актуализирани знания няма да остане без последици за нашето разбиране на механизмите на болестите и особено на дислипопротеинемиите, като значителния напредък, постигнат през последните десетилетия с идентифицирането на първите гени, които контролират метаболизма.
ГЕН, ВИРТУАЛЕН ОБЕКТ - ГЕН, ИСТИНСКИ ОБЕКТ
МОЛЕКУЛАРНИ ОСНОВИ НА МИТАБОЛИЗМА НА ЛИПОПРОТЕИНА
В допълнение към голямото разнообразие от функции, изглежда, че гените за метаболизма не се намесват в еднаква степен по основните регулаторни пътища на метаболизма на липопротеините. Някои гени имат ключови функции, така че тяхното отсъствие е летално в ранните етапи на ембриогенезата. Така е и с HMGCoA редуктазата, ключов ензим във фундаменталния биосинтетичен път,
ТАБЛИЦА 1. - Основни гени на метаболизма на липопротеините, разположени в човешки хромозоми [3]. Съкратените имена съответстват на международната генетична номенклатура.
мевалонат, чийто краен продукт е холестеролът. Както и в други системи, генетичната излишък може да защити някои от тези жизненоважни функции. Например обезсилването на DGAT (Diacyl-Glycerol Acyl Transferase), ключов ензим в биосинтеза на триглицериди, не води до никакви аномалии при мишки, чийто ген е обезсилен от хомоложна рекомбинация (нокаут), което предполага, че има редуващи се механизми на биосинтеза на триглицериди.
ОТ ОСНОВНИ БОЛЕСТИ ДО МОЛЕКУЛАРНИ БОЛЕСТИ
Гените, отговорни за болестите, бяха идентифицирани за първи път чрез така наречения подход „кандидат“, който се състои в тестване дали генът и неговият продукт (протеинът), за които е известно, че играят роля в метаболизма на липидите, могат да носят мутации, сериозно нарушаващи състоянието им. точката на причиняване на моногенна болест [4]. Парадигмата е фамилна хиперхолестеролемия, причинена от дефекти в LDL рецептора. В този случай бе установено, че протеин, участващ в LDL ендоцитоза, е неактивен при хомозиготни деца с дефектно двойно копие на LDL рецепторния ген. Последващото клониране на гена удостовери този локус като носител на вредни мутации. Понастоящем се полагат огромни усилия в световен мащаб за скрининг на тази болест на Мендел, която засяга няколко милиона хетерозиготни индивида по целия свят и вероятно 120 000 във Франция. База данни, в която са изброени известни мутации, изброява повече от 700 на протеин, който има 839 аминокиселини. Тази голяма генетична хетерогенност подчертава обхвата на анализа, който трябва да се извърши за този единствен ген, и интереса от насочване на генетичните изследвания към семейства в риск.