Нови лечения за хепатит С, които са насочени, кой график Swiss Medical Journal

обобщение

Вирусът на хепатит С (HCV) е основен проблем за общественото здраве; скоростта на излекуване при съвременните лечения за съжаление е недостатъчна, особено за генотип 1. Скоро на швейцарския пазар ще се появят нови директно действащи антивирусни средства, инхибиращи вирусната протеаза NS3/4A: телапревир и боцепревир. В комбинация със стандартното лечение с пегилиран интерферон и рибавирин, тези молекули позволяват да се увеличи скоростта на траен вирусологичен отговор при пациенти, заразени с генотип 1. Тези нови молекули обаче са свързани със странични ефекти и лекарствени взаимодействия. Знаят както от специалиста, така и от от лекаря за първична помощ.

Въведение

Вирусът на хепатит С (HCV) е основен проблем за общественото здравеопазване, като приблизително 180 милиона души са заразени по целия свят; приблизително 54 000-78 000 души, заразени в Швейцария, или приблизително 2000 души в агломерация като Женева или Лозана. Всеки първичен лекар се сблъсква или ще бъде изправен пред пациент, заразен с HCV, и следователно трябва да е наясно с новите терапевтични разработки в тази област.

След инфекция с HCV, по-голямата част от пациентите развиват хронична инфекция с риск от цироза от около 14-19% на двадесет години еволюция. 1 Свързаната с HCV цироза е първото показание за чернодробна трансплантация в Швейцария и в повечето западни страни. Поради латентността между HCV инфекцията и последващите усложнения (цироза, хепатоцелуларен карцином, чернодробна декомпенсация), свързаната с HCV заболеваемост ще се увеличи през следващите десетилетия, особено ако делът на лекуваните и излекуваните пациенти остава при сегашните темпове. 2

Целта на лечението на HCV е вирусната ерадикация, дефинирана като липса на циркулираща вирусна РНК, открита 24 седмици след спиране на лечението (устойчив вирусен отговор, SVR). Настоящото лечение се състои от пегилиран интерферон-α (pegIFNα) и рибавирин, прилагани в комбинация в продължение на 24-48 седмици. Общият процент на SVR е 40-50% за HCV генотип 1 и 70-80% за генотипове 2 или 3. 3 Генотипове 4-6 имат междинни нива на SVR. Поради голямото разпространение на генотип 1 в западните страни (около 50% в Швейцария) и намалената честота на SVR при тези пациенти, бяха положени големи изследователски усилия за пускане на пазара на нови молекули за подобряване на скоростта на SVR. В този преглед ще обсъдим новите директно действащи антивирусни средства (DAA), които скоро ще се появят на швейцарския пазар.

Вирусът на хепатит С

HCV е РНК вирус, дълъг около 9600 нуклеотида, кодиращ полипептид с около 3000 аминокиселини. Този полипептид се разцепва на няколко структурни протеини и неструктурни протеини, необходими на вируса (Фигура 1). Вирусният цикъл предлага множество цели за потенциални терапевтични агенти.

Протеазата NS3/4A, наред с други роли, разцепва връзките между няколко неструктурни протеина. Той се инхибира от антипротеазите NS3/4A, от които боцепревир и телапревир са част. Посочен е и РНК-зависимият сайт на РНК-полимераза, NS5B, който се инхибира от семейството на антиполимеразите NS5B. Тук не са показани местата на действие на други развиващи се антивирусни средства.

След проникване в клетката чрез ендоцитоза, нуклеокапсидът и след това вирусната РНК се освобождават в цитоплазмата. Вирусната РНК се трансформира в полипептид от рибозомите, след което се разцепва от клетъчни и вирусни протеази, по-специално неструктурния протеин 3 (NS3) и неговият NS4A кофактор: NS3/4A протеазата. Протеинът NS5B, който е РНК-зависима РНК полимераза, катализира синтеза на вирусна РНК, която в крайна сметка се опакова и освобождава от клетката. 4

В този преглед ще се съсредоточим върху инхибиторите на протеаза NS3/4A.

Новият терапевтичен арсенал: телапревир и боцепревир

Въз основа на резултатите от фаза 3 проучвания на телапревир и боцепревир, FDA (Администрация по храните и лекарствата) разреши пускането на американския пазар на това първо поколение антипротеази през май 2011 г. Тези молекули бяха основно разработени и тествани срещу HCV генотип 1, на които те показват максимална активност. Въпреки това, проучвания от фаза 1 показват подобна антивирусна активност в случаите на инфекция с генотип 2, но тези проучвания не са довели до по-мащабни проучвания, като се има предвид много високата честота на SVR, вече получена чрез настоящата двойна комбинация. Поради липсата на регистрационни проучвания, избраното показание за телапревир и боцепревир ще бъде ограничено до лечението на пациенти, заразени с генотип 1. Да се преработят пациенти с генотип 2, които са имали предишно неуспешно лечение (и които имат, например, цироза ), следователно ще е необходимо да се поиска освобождаване само въз основа на данни от проучвания фаза 1. Нито телапревир, нито боцепревир показват значителна активност срещу генотипове 3 и 4, за които е. Следователно ще трябва да изчакаме нови лекарства, които няма ще бъдат на разположение преди 2014г.

Ефективност на телапревир

Telaprevir е обратим и ковалентен инхибитор на NS3/4A протеазата, разработен от Vertex Pharmaceuticals. Ще се предлага на пазара в Швейцария от фирмата Janssen. Приема се перорално в доза от 750 mg (2 таблетки от 375 mg) на всеки осем часа в комбинация с конвенционалното лечение на pegIFNα и рибавирин.