Нов имуномодулатор в лечението на пациенти с рак
Препис
1 Нов имуномодулатор в лечението на пациенти с рак старши изследовател Доцент доктор. Попова Н.О. FGBNU Научно-изследователски институт по онкология 2014
2 Туморният некротизиращ фактор (TNF, тумор некротизиращ фактор-алфа, TNF) е извънклетъчен протеин, многофункционален провъзпалителен цитокин. Открит през 1975 г. в серума на мишки, инжектирани с BCG. Серумът има цитотоксичен и цитостатичен ефект върху някои трансформирани клетъчни линии и също така причинява хеморагична некроза на присадени тумори (сарком Met A) при мишки. (Carswell et al., 1975), (Helson, 1975). Основните клетки, продуциращи TNF, са макрофаги и моноцити (Mannel et. Al., 1980; Matthews, 1981). Характерната му характеристика е висока селективна токсичност срещу туморни клетки.
4 Надеждите за създаването на универсално противораково лекарство не се сбъднаха поради високата токсичност на TNF. Доказано е, че за редица тумори TNF е фактор, допринасящ за метастази [Malik ea 1990], централната роля на TNF в появата на токсичен шок и сепсис е потвърдена (Tracey et al., 1987; Nagai et al ., 1988; Ashkenazi et. Al., 1991). Не само бактериалните или паразитни инфекции могат да станат по-патогенни поради циркулацията на TNF, но и вирусни инфекции (например активиране на репликация на HIV в Т клетки, когато са изложени на TNF (Poli et. Al., 1990)). TNF играе роля в развитието на автоимунни заболявания (напр. Ревматоиден артрит (Feldmann et. Al., 1993)). От друга страна, многократно е показано, че TNF в подходящи малки дози е важен медиатор на защитния отговор на организма срещу бактериални, паразитни и вирусни инфекции (прегледано от Beutler & Grau, 1993).
По този начин, употребата на TNF в медицината е ограничена от възможните вредни ефекти, наблюдавани при употребата на високи дози цитокин. Към днешна дата използването на TNF в противораковата терапия се определя от възможността за елиминиране или намаляване на системната му токсичност. Опции за решение: 1. Локално приложение на TNF в местата на образуване на тумори, използвайки или комплекси на TNF с антитела (Miki et. Al., 1991), или лимфоцити, изолирани от тумор на пациент и трансформирани in vitro с TNF-експресираща конструкция. Тези лимфоцити при последващо инжектиране се задържат в тумора и осигуряват локална експресия на TNF (Rosenberg, 1991). 2. Съвместно приложение на TNF с други цитокини (интерферони (Brouckaert et. Al., 1986), интерлевкин-2 (Winkelhake et. Al., 1987)); лекарства за химиотерапия (мелфалан (Lienard et. al., 1992), инхибитори на топоизомераза II (Burgers et. al., 1989)). 3. Използването на мутантни TNF протеини, които имат подобен терапевтичен ефект, но много по-малка токсичност от естествените форми. 4. Контролирано локално приложение на TNF. През 1992 г. F. J. Lejeune et al. Първият получава практически клиничен резултат, използвайки рекомбинантен човешки TNF за лечение на меланом и сарком на крайниците, използвайки регионална перфузия (Lienard et. Al., 1992).