Нобелова награда за медицина Вирусът на хепатит С, забранен в кръвта
Еккерт, Надин; Ленцен-Шулте, Мартина; Жилка-Менхорн, Вера
Нобеловата награда за медицина тази година получава трима учени, които са дали решаващ принос в борбата срещу хепатит С. Техните открития проправят пътя за безопасни кръвни резерви и ефективна терапия, която дава надежда за пълно изкореняване.
Американският изследовател професор Харви Дж. Алтър, професор Майкъл Хоутън, който е роден във Великобритания и сега живее в Канада, и професор Чарлз М. Райс, който също работи в САЩ, бяха признати за техния принос в идентифицирането на вируса на хепатит С (HCV).
До 60-те години кръвопреливането е свързано със значителен риск за здравето. До 30% от пациентите са развили хроничен хепатит след преливането. Рискът от инфекция е само частично намален чрез откриването на вируса на хепатит В (HBV) и последвалите кръвни изследвания.
Доказателствата за вируса на хепатит С разкриват причината за останалите случаи на хроничен хепатит и позволяват разработването на кръвни тестове и нови лекарства, които сега са спасили милиони животи.
Тежест на заболяването от хепатит
Вирусните инфекции са основната причина за хепатит, дори ако някои са причинени от злоупотреба с алкохол, токсини от околната среда или автоимунни заболявания. Според последния доклад за глобалния хепатит на Световната здравна организация през 2015 г. в света има 257 милиона души с хронична HBV инфекция и 72 милиона души с хронична HCV инфекция (1). Повече от 1,3 милиона души са починали през 2015 г. в резултат на хронична HBV или HCV инфекция - 63 процента повече в сравнение с 1990 г., главно поради нарастването на HCV инфекциите. По този начин броят на смъртните случаи е сравним с туберкулозата и значително по-висок от този на СПИН.
Хепатит А, пренесен чрез замърсена вода или храна, е причинил 114 милиона случая на остър хепатит. Още през 40-те години на миналия век стана ясно, че има два основни типа инфекциозен хепатит. Първият вариант, хепатит А, обикновено няма дългосрочни ефекти върху пациента.
Вторият вариант е хепатит В, който се предава с кръв и телесни течности.Той представлява далеч по-сериозна заплаха за здравето, тъй като води до хронични заболявания и в крайна сметка до чернодробна цироза и рак на черния дроб. Хепатит В се счита за коварен, защото в противен случай здравите хора могат да бъдат заразени неоткрити в продължение на години, преди да настъпят сериозни усложнения.
Откритието, че кръвоносният хепатит се причинява от вирус - по-късно известен като вирус на хепатит В - печели Нобелова награда за физиология или медицина през 1976 г.
По това време Харви Дж. Алтър от Националния здравен институт в САЩ изследва честотата на хепатит при пациенти, получили кръвопреливане. Оказа се, че въпреки факта, че кръвните тестове за HBV вече са възможни, много пациенти все още развиват хепатит след преливане (2). По това време бяха разработени и тестове за хепатит А. Те направиха възможно изключването на хепатит А като възможна причина за необясними случаи на хепатит след преливане.
Това, че значителен брой пациенти с кръвопреливане са развили хепатит от неизвестен инфекциозен агент, е било обезпокоително по онова време. Алтер и колегите му най-накрая успяха да покажат, че болестта може да се предаде на шимпанзета с кръвта на пациенти с хепатит - единственият друг гостоприемник освен хората (3). По-нататъшните разследвания потвърдиха, че неизвестният патоген трябва да е вирус. Мистериозното заболяване, което Алтер бе определил чрез систематичните си изследвания, в крайна сметка стана известно като хепатит, различен от A-non-B.
Традиционните техники се провалиха
Идентифицирането на новия вирус сега имаше приоритет. Използвани са всички традиционни техники за откриване, но вирусът е избегнал изолация за още десетилетие. Тогава влезе в игра вторият носител на Нобелова награда, който бе присъден тази година: Майкъл Хоутън, по това време работещ във фармацевтичната компания Chiron, и неговият екип се заеха със сложната изолация на генетичната последователност на вируса. Те събраха ДНК фрагменти, изолирани от кръвта на заразените шимпанзета в cDNA библиотека. Те знаеха, че по-голямата част от тези фрагменти биха дошли от самия геном на маймуните. Но те също така предположиха, че поне някои от тях трябва да са дошли от неизвестния вирус. Въз основа на предположението, че в кръвта на пациентите с хепатит трябва да има антитела към въпросния вирус, те са използвали серум на пациента за идентифициране на клонирани фрагменти на ДНК на вируси. След обширно търсене най-накрая намериха положителен клонинг (4).
По-нататъшна работа показа, че този клон идва от нов РНК вирус, принадлежащ към рода Flavirus, който в крайна сметка е наречен хепатит С вирус. Фактът, че пациентите с хроничен хепатит имат антитела срещу него в кръвта, категорично показва, че вирусът е патогенът, който търсят.
Откриването на вируса на хепатит С е от решаващо значение, но едно парче от пъзела липсва. Това беше осигурено от третия носител на наградата Чарлз М. Райс, учен от Вашингтонския университет в Сейнт Луис. Той отговори на въпроса дали вирусът на хепатит С сам по себе си е в състояние да отключи хепатит. Едновременно с други работни групи, които също изследваха РНК вируси, Райс узна за неразпознат преди това регион в края на генома на HCV. Смяташе се, че този регион може да е важен за репликацията на вируса. Райс също така наблюдава генетични варианти на вирусни изолати и предполага, че някои от тях могат да повлияят на репликацията на вируса.
С помощта на генното инженерство Райс създаде РНК вариант на вируса на хепатит С, който съдържа новоопределения регион на вирусния геном, но в който липсват инактивиращите мутации. Когато тази РНК се инжектира в черния дроб на шимпанзетата, вирусите могат да бъдат открити в кръвта на животните и те развиват патологични промени, подобни на тези при хора с хронично заболяване. Това беше окончателното доказателство, че само HCV може да причини необясними случаи на хепатит, свързан с трансфузия (5).
Комитетът за Нобелова награда разглежда откритията, направени от носителите на наградата, като крайъгълен камък в продължаващата борба срещу вирусни заболявания. Благодарение на техните открития сега има високо чувствителни кръвни тестове за вируса и те биха на практика премахнали хепатит, свързан с преливане, в много части на света.
От вирус до терапия
Откритията на тазгодишните носители на Нобелова награда позволиха и бързото развитие на антивирусни лекарства срещу хепатит С. За първи път днес е възможно да се излекува болестта, което дава надежда за пълно унищожаване на вируса на хепатит С в света.
Идентифицирането на този патоген беше крайъгълният камък за една от най-важните терапевтични революции през последните години. Но само това не беше достатъчно. „Освен избраните победители, трябва да се подчертае и професор Бартеншлагер“, казва проф. Д-р. мед. Стефан Цойцем, директор на Медицинска клиника 1 в Университетската клиника във Франкфурт, Deutsches Дrzteblatt. „Разработената от него система за репликон беше решаващата стъпка в разработването на лекарства, които революционизираха терапията на хепатит С“, обяснява хепатологът, обяснявайки важния принос на изследователя от Хайделберг.
Разпространението на хепатит С се оценява на 0,3 до 0,5 процента (6). Болестта протича в хроничен ход при около 50 до 70 процента от инфекциите. Цирозата на черния дроб се развива при около всеки пети до един на всеки трима души, заразени с HCV в продължение на три десетилетия. При 3 до 6 процента от пациентите със свързана цироза ще се развие хепатоцелуларен карцином (HCC). Всяка година около 700 000 души умират по целия свят в резултат на HCV усложнения като цироза или хепатоцелуларен карцином.
Ерадикацията е възможна
Тези прогнози са трайно променени от развитието на съвременните антивирусни средства срещу хепатит С - директни антивирусни агенти или DAA. Вирусът на хепатит С е пример за факта, че патогенът не трябва да бъде победен с ваксинация. За разлика от успешната ваксинация срещу хепатит В, няма еквивалент за HCV. Само лекарствената терапия беше отговорна за пробива и за това, че целта на ликвидирането се приближава.
СЗО се ангажира да премахне тази инфекция до 2030 г. (7). Но това е може би твърде амбициозна цел. Европейската асоциация за изследване на черния дроб (EASL) наскоро предупреди, че основната рискова група се нуждае от повече подкрепа (8). В момента това са наркомани: 8,5 процента от всички HCV инфекции са настъпили сред наркомани през последните дванадесет месеца. Следователно предоставянето на тази група на достъп до тестване - и след това по-добър достъп до ефективните терапевтични средства - е от съществено значение за устойчивото овладяване на инфекцията.
Преди рисковите групи бяха различни. „Не бива да забравяме, че дълго време хепатит С е заплаха, която може да засегне всеки, който се нуждае от кръв или кръвен продукт. Това може да е рутинна сърдечна операция или операция след инцидент “, спомня си хепатологът от Франкфурт. "Героите на Берн" също влязоха в медицинската история заради хепатита си. През 1954 г. няколко играчи в германския национален отбор по футбол са имали жълтеница. Търсенето на улики в Deutsches Дrzteblatt разкри, че те вероятно са заразени с HCV. И до днес се спекулира дали играчите са били лекувани със замърсени кръвни продукти (9).
По това време HCV все още не е бил известен. Тези хепатити са получили етикет "Non-A-Non-B-Hepatitis", преди да бъде идентифициран HCV. Първите терапии срещу не-A-non-B хепатит се провеждат в продължение на няколко години с интерферонови препарати. Когато вирусът беше идентифициран, интерферонът все още беше единственият подход срещу HCV.
Успехите в терапията са отлични
В крайна сметка пробивът идва с протеазни инхибитори, които първо трябва да се комбинират с интерферон. „Дълго време се спореше дали може дори да има терапия с хепатит С без интерферон. Някои вярваха, че това никога не би могло да работи, но развитието на съвременна терапия със специфични директни антивирусни вещества показа, че това е възможно “, казва Zeuzem, описвайки важна стъпка към модерното премахване на хепатит С.
Междувременно терапията обикновено се провежда с комбинация от два специфични инхибитора. Началото на оценката на ползите беше „неравномерно“ в Германия, както беше наречено в редакционна статия на Deutsches Дrzteblatt. IQWiG първоначално се фокусира върху оцеляването на крайната точка. Това би се оказало полезно едва след много години. Необходими са дълги и интензивни дискусии, преди да бъде признат сурогатният параметър „устойчив вирусологичен отговор“.
„Понастоящем в Германия са одобрени три лекарства, две от които са пангенотипично ефективни срещу всички генотипове на хепатит С, едно предимно срещу HCV генотип 1b. Това дава възможност за надеждно лечение на почти всеки засегнат човек в рамките на осем до дванадесет седмици “, подчертава Zeuzem. "Едва ли има развитие в съвременната медицина, което да представлява такава история за успеха."
Надин Екерт, Мартина Ленцен-Шулте, Вера Зилка-Менхорн
Литература в Интернет:
www.aerzteblatt.de/lit4120
или чрез QR код.
Харви Дж. Алтър е роден в Ню Йорк през 1935 година. Учи медицина в Медицинското училище в Университета в Рочестър и е обучен за медицински специалист в Strong Memorial Hospital и университетските болници в Сиатъл. От 1961 г. работи в Националния здравен институт (NIH). Той прекарва няколко години в университета в Джорджтаун, преди да се завърне в Отдела по трансфузионна медицина на Клиничния център на NIH като старши изследовател през 1969 г.
Майкъл Хоутън е роден във Великобритания. Докторантира от King’s College London през 1977 г. Започва професионалната си кариера в G. D. Searle & Company, преди да се премести в Chiron Corporation в Емеривил, Калифорния през 1982 г. През 2010 г. той се премества в университета в Алберта, днес е канадски научен сътрудник по вирусология и Li Ka Shing професор по вирусология в Канадския университет.
Чарлз М. Райс е роден в Сакраменто през 1952 година. Той получи докторска степен от Калифорнийския технологичен институт през 1981 г., където беше постдок от 1981 до 1985 г. През 1986 г. той започва своята изследователска група в Медицинското училище във Вашингтон в Сейнт Луис, през 1995 г. се издига до редовен професор. От 2001 г. е професор в университета Рокфелер, Ню Йорк. От 2001 до 2018 г. е научен и изпълнителен директор в Центъра за изследване на хепатит С към университета Рокфелер, където действа и до днес.
Ралф Бартеншлагер: Равен без разлика
Историята на успеха на изследванията на хепатит С до голяма степен се основава на работата на проф. Д-р. мед. Ралф Бартеншлагер и неговият екип. Малко след откриването на вируса на хепатит С, директорът на отделението по молекулярна вирусология в Университетската болница в Хайделберг се занимава със свойствата на вирусните протеини и тяхната употреба за лекарствена терапия. С усилена детайлна работа той и колегата му Фолкер Ломан разработиха първия метод за надеждно размножаване на HCV в човешки чернодробни клетъчни култури. Въз основа на тази система за клетъчна култура вече могат да бъдат разработени целите за всички антивирусни HCV терапии, например срещу вирусния протеин NS5A, една от основните цели на съвременните терапии.
Въпреки тези огромни успехи (за разлика от хепатит В) все още не е възможно да се създаде превантивна HCV ваксина. „HCV ни затруднява, просто е твърде променлив, казва вирусологът. В момента Bartenschlager изследва SARS-CoV-2, "който в момента обвързва много капацитет в института". Допълнителни области на работа в различни изследователски асоциации са хроничните форми на хепатит А, В, С, D, Е, развитието на хепатоцелуларен карцином и тропическите вируси Денга, Зика и вирусът на Западен Нил.
За изключителните си научни постижения Бартеншлагер е удостоен с многобройни награди, които се считат за „предварителното задание“ за Нобелова награда - като изследователската награда Lautenschlдger (2013), наградата Robert Koch (2015) и наградата Lasker (2016), последната заедно с почитания вече Чарлз М. Райс. В резултат на това Bartenschlager многократно се търгуваше като обещаващ кандидат. цилиндър