Непоносимостта към лактоза и фруктозната малабсорбция като възможни причини за повтарящи се коремни болки
Дипломна работа Лактозна непоносимост и фруктозна малабсорбция като възможни причини за повтарящи се коремни болки при деца и юноши, подадена от Min Xu за придобиване на академична степен на доктор по медицина (д-р мед. Университет) в Медицинския университет в Грац, проведена в клиничния отдел за деца и юноши Юношеска медицина в Държавна болница Леобен под ръководството на Прим. Професор доктор. Reinhold Kerbl Грац, 7 май 2015 г.
С декларация заявявам в чест, че съм написал настоящото произведение независимо и без чужда помощ, че не съм използвал други източници освен дадените и че съм отбелязал пасажите, взети от използваните източници, или дословно, или по отношение на съдържанието. Грац, 7 май 2015 г. Min Xu eh i
Предговор За да не бъде нарушен потокът на четене от постоянното споменаване на двата пола, формулировката, специфична за пола, беше пропусната. Използвана е само мъжката форма. На този етап читателят трябва да бъде информиран, че съдържанието естествено винаги се отнася до двата пола. ii
Благодарности На този етап бих искал да кажа голяма благодарност на моя ръководител Прим. Унив. Професор доктор. Reinhold Kerbl, чиято винаги бърза помощ, търпение и подкрепа ми позволиха да работя по тази тема и да завърша тази работа! Благодаря и на втория ми ръководител, г-жа д-р. Judmaier за нейните приятелски съвети и на екипа на сестрата и г-жа Gärtner за отделеното време и помощ. Най-голямата ми благодарност обаче е на моя приятел и съдружник в живота Якоб Фиго. Благодаря ви за вашата непоклатима вяра в мен и активната ви подкрепа при изпълнението на моята работа! Бих искал също да използвам възможността да благодаря на моите родители за безкрайното търпение и финансова подкрепа, които винаги утвърждаваха моята работа и направиха този курс възможен на първо място! Благодаря на г-жа д-р. Гордана Джиурич, без която нямаше да стигна толкова далеч, за нейната неуморна подкрепа във всичките ми статистически проблеми и г-жа Sieglinde Hirschmann, че застана до мен с всичките ми граматични въпроси. Специални благодарности отиват и на моите приятели, които винаги са вярвали в мен! iii
Съдържание Благодарности. iii резюме. iv резюме. v Съдържание. vi Речник и съкращения. xi Списък на фигурите. xii Списък на таблици. xiii 1 Въведение. 14 2 Теоретични основи. 15 2.1 Хронично повтаряща се коремна болка. 2.1.1 Определение. 16 2.1.2 Епидемиология. 2.1.3 Разлика между половете. 17 2.1.4 Органична коремна болка. 2.1.5 Връзка между повтарящи се коремни болки и непоносимост към въглехидрати. 18 2.1.5.1.1 Хранителни алергии. 19 2.1.5.2 Патофизиология на функционални стомашно-чревни заболявания. 2.1.5.3 Патофизиология и симптоми на непоносимост към въглехидрати. 2.1.5.4 Тестът за водородно дишане при изясняване на повтарящи се коремни болки. 20 2.1.5.5 Лактоза. 2.1.5.5.1 Консумация на калций в зависимост от първичната непоносимост към лактоза. 21 2.1.5.6 Фруктоза. 21 2.1.5.7 Диетата FODMAP. 22 2.2 Непоносимост към лактоза. 23 2.2.1 Въведение. 23 2.2.2 Дизахаридната лактоза. 23 2.2.3 Терминология. 24 2.2.4 Класификация и етиология. 25 2.2.4.1 Първична хиполактазия при възрастни. 25 2.2.4.2 Вродена непоносимост към лактоза. 26 2.2.4.3 Непоносимост към развитието на лактоза. 26 2.2.4.4 Вторична непоносимост към лактоза. 27 vi
2.3.9 Възрастна зависимост на фруктозната малабсорбция. 60 2.3.9.1 Патофизиологични принципи. 60 2.3.9.2 Разпространение при деца. 60 2.3.9.3 Диария при кърмачета и малки деца. 60 2.3.9.3.1 Определение. 60 2.3.9.3.2 Връзка с плодови сокове. 61 3 проучване. 62 3.1 Цел на изследването. 63 3.2 Пациенти и методи. 63 3.2.1 Пациенти. 63 3.2.2 Методи и протокол за изследване. 64 3.2.2.1 Тест за дишане с водород. 64 3.2.2.2 Анкетно проучване. 65 3.2.3 Статистическа оценка. 66 3.3 Резултати. 67 3.3.1 Ретроспективна оценка на данните. 67 3.3.1.1 Хронично повтаряща се коремна болка. 67 3.3.1.2 Други разяснения. 67 3.3.1.3 Симптоми. 68 3.3.1.4 Възраст на настъпване. 69 3.3.1.5 Тест за дишане на фруктоза и лактоза. 70 3.3.1.5.1 Лактоза. 70 3.3.1.5.2 Фруктоза. 70 3.3.1.5.3 Симптоми по време на теста за лактозно дишане. 71 3.3.1.5.4 Симптоми по време на теста за фруктозно дишане. 72 3.3.1.6 Анкетно проучване. 73 3.3.1.6.1 Лактоза. 73 3.3.1.6.2 Фруктоза. 74 3.3.1.6.3 Симптоми. 74 3.3.1.6.4 Подобрение в зависимост от спазването на диетата. 76 3.3.1.6.5 Трудности при изпълнението и причини за прекратяване . 77 4 Дискусия. 78 4.1 Хронична повтаряща се коремна болка. 79 4.2 Лактоза. 79 4.3 Фруктоза. 4.3.1 Резултат от теста във връзка с телесното тегло и дозировката. 81 4.3.2 Симптоми във връзка с телесното тегло и дозировката. 82 4.4 Оценка на диетата. 84 ix
4.4.1 Лактоза. 84 4.4.2 Фруктоза. 85 4.5 Ограничения на изследването. 86 4.6 Заключение. 87 5 Библиография. 88 х
Речник и съкращения GLUT транспортер на глюкоза g/kg грама на килограм телесно тегло HFCS високо фруктозен царевичен сироп, фруктозо-глюкозен сироп H 2 mrna водороден рибонуклеинова киселина SGLT1 натрий/глюкоза котранспортер 1 FODMAP Ферментиращи олиго-, ди- и монозахариди и полиоли xi
Списък на таблици ТАБЛИЦА 1 ИЗПИТВАНИЯ ЗА ХРОНИЧНО ВЪЗСТАНОВЯВАЩА СЕ БОЛКА В КЪРМАТА. 18 ТАБЛИЦА 2 ФЕНОТИПИ НА УСТОЙЧИВОСТ НА ЛАКТАЗА И ЛАКТАЗА НЕУСТОЙЧИВО. 25 ТАБЛИЦА 3 ИЗВЕСТНИ ПОЛИМОРФИЗМИ В СВЕТА, КОИТО СА СВЪРЗАНИ С ЛАКТАЗА, НЕ ПЕРСИСТЕНЦИЯ. 33 ТАБЛИЦА 4 ПРЕДИ ДОЗНАВАНИ РЕЗОРБЦИОННО-НАСЪРЧАВАЩИ И ИНИБИТИВНИ ФАКТОРИ НА ФРУКТОЗНОТО ПОГЛЪЩАНЕ ИЗТОЧНИК: ОХРАНИТЕЛИ A, STONE JM. ХРАНИТЕЛНИ ФАКТОРИ И ХРАНИТЕЛНА ТЕРАПИЯ ЗА СИНДРОМ НА РАЗДРАЖНИ ЧЕРВИ - КАКВО Е ДОСТОЙНО. Z ГАСТРОЕНТЕРОЛ. 2008 МАР; 46 (3): 279 91. 53 ТАБЛИЦА 5 ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОСТИКА ЗА ИЗВЪРШВАНЕ НА БОЛКИ В КЪРМАТА В НЕБЕЗПЕЧНОСТ; ИЗТОЧНИК: POWELL CVE, JENKINS HR. ДЕТСКА ДИАРЕЯ: ПОЛЕЗНА ЛИ Е ЕТИКЕТ ЗА ДИАГНОСТИКА? ARCH DIS CHILD. 2012 ЯН; 97 (1): 84 6. 61 ТАБЛИЦА 6 СИМПТОМИ ПО ВРЕМЕ НА ИЗПИТВАНЕТО ЗА ДИШАНЕ НА ЛАКТОЗАТА. 72 ТАБЛИЦА 7 СИМПТОМИ ПО ВРЕМЕ НА ИЗПИТВАНЕТО ЗА ДИШАНЕ НА ЛАКТОЗАТА. 73 ТАБЛИЦА 8 СУБЕКТИВНА СТОЙНОСТ НА ДИЕТАТА ОТНОСНО ВЪЗРАСТ, ТЕГЛО, СИМПТОМИ ПО ВРЕМЕ НА ИЗПИТВАНЕТО, ДОЗИРАНЕТО И ИЗТИЧВАНЕТО НА ВОДОРОДА. 83 xiii
2 Теоретични основи 15
2.1.5.7 Диетата FODMAP Въз основа на нови открития за етиологията на хроничната функционална коремна болка, през последните години е разработена нова хранителна терапия. Това се отнася до патофизиологичния фон на синдрома на раздразнените черва, при който има хиперреактивност на ентериалната нервна система към разтягащи стимули. Чрез временно въздържане от всички късоверижни въглехидрати трябва да се постигне намаляване на образуването на чревни газове и по този начин разтягащите стимули. FODMAP означава Ферментиращи олиго-, ди- и монозахариди и полиоли. Тази диета намалява консумацията на всички въглехидрати, които могат да бъдат ферментирани от чревни бактерии. Придържайки се към този хранителен план, може да се постигне трайно подобрение на техните симптоми при по-голямата част от изследваните лица. (24,39,60) 22
Повечето от тези термини се отнасят до първична хиполактазия при възрастни или известна също като първична непоносимост към лактоза или непостоянство на лактазата. На английски това отговаря на термините за възрастен тип хиполактазия и лактаза-непостоянство. (69,78) В настоящата работа непоносимостта към лактоза се отнася до клинично проявения лактазен дефицит, а лактозната малабсорбция се отнася до приемния дефицит, независимо от симптомите по време на теста. Термините лактазна непостоянство, първична възрастна хиполактазия и първична непоносимост към лактоза се използват като синоними един на друг и дефицитът на лактаза трябва да се разбира като дефицит на ензима, определен при биопсия. 2.2.4 Класификация и етиология 2.2.4.1 Първична хиполактазия при възрастни Най-често срещаната форма на непоносимост към лактоза, която представлява оригиналния фенотип при хората, е първичната хиполактазия при възрастни. Според изчисленията около 65% от хората по света имат генетично предразположение към бавното намаляване на активността на лактазата в детска и юношеска възраст. (79) Поради рецесивното наследяване на непоносимост към лактоза, съществуват два фенотипа на персистиране на лактаза и един фенотип на лактазна непостоянство. 25-ти
Фигура 2 Структура и биосинтез на лактаза флоризин хидролаза (65) 2.2.5.2.5 Регулиране на синтеза на LPH Според текущото състояние на познанията, регулирането на експресията на лактаза се извършва на ниво транскрипция. (86,92) Според последните открития скоростта на транскрипция се контролира от цис елементи, които се намират в промоторната област на гена LCT. Предишни проучвания са успели да идентифицират три места за свързване на транскрипционни фактори (Ce2a, CE2c, GATA), които са запазени при всички видове бозайници, изследвани досега. (65) 30
Фигура 3 Проксималната област на промотор на лактаза. Цис елементите са маркирани и описани. Свързаните транскрипционни фактори са показани в скоби. Към днешна дата не могат да бъдат напълно изключени включените механизми след транскрипция (86,92). Докладите за несъответствието между концентрацията на мрна и скоростта на протеинов синтез или активност на лактазата показват многофакторен контрол. (97,106) 2.2.5.2.6 Влияние на храненето върху транскрипцията При плъхове, само три часа след приема на храна, богата на захароза, поради регулаторно увеличение на транскрипцията на mrna, има кратко нарастване на синтеза на LPH (86). При недоносени плъхове може да се предизвика ранно повишаване на лактазната активност чрез добавяне на лактоза към диетата. Заниманието обаче се адаптира към нормалното развитие отново до 50-та седмица от живота. (107) Няма данни за влияние на консумацията на мляко върху активността на лактазата или възрастта на поява на фенотипа при хората (62,108 110). 31
2.2.6.4 Генетично детерминирано понижаване на синтеза на LPH Намаляването на транскрипцията на рецесивния алел C-13910 води до персистиране на лактазната активност при хетерозиготни индивиди. Тримодалното разпределение на лактазната активност е резултат от по-високата скорост на транскрипция при хомозиготни хора с два алела T-13190. (114,124) Концентрацията на протеин първоначално намалява в проксималния дванадесетопръстник и дисталния илеум. (97) При възрастни хора с ниска лактазна активност е демонстрирана голяма вариабилност на появата на протеини и лактазната активност в отделни ентероцити. Намалената лактазна активност в случай на не персистиране на лактазата се дължи на намаляване на ентероцитите с LPH, с мозаечно подобно разпределение на ентероцитите с активни протеини по протежение на вилуса. (125) Фигура 5 вляво: Тримодалното разпределение на активността на лактазата в трите генотипа. (126) Фигура 6 вдясно: Разпределение на лактаза по вилуса. (125) 34
Фигура 7 Глобално разпространение на непоносимост към лактоза. По-горе са данните, събрани досега с помощта на тест за толерантност към лактоза, тест за дишане на водород и определяне на биоптична лактаза. Долната графика показва разпространението на полиморфизма C/T-19130. (128) 2.2.7.2 Възраст на поява и разпространение при деца При деца под три години от европейски и африкански или азиатски произход са открити само единични случаи с ниска активност на лактазата в Описана биопсия. (44,45,109,129 133) Изключение правят страните от Югоизточна Азия, в които случаи на ниска лактазна активност вече са установени при едногодишни деца. (110) Чрез сравняване на лактазната активност в биопсията и генотипа беше възможно да се докаже, че генетично предопределената непоносимост към лактоза се среща при африканци от около 3-годишна възраст и че активността на лактазата е намаляла при повечето деца до 9-годишна възраст. За северните европейци, от друга страна, периодът на регулиране надолу е между 4 и 12 години. Средната стойност е 36
При хомозиготни европейски лица, след изключване на вторични причини, беше установено 90% -100% съгласие на полиморфизма C/T-13190 с резултатите от теста за дишане H2. (73,78 127) 2.2.8.3.1 Препоръка в педиатрията Генетичният тест също така постига сто процента специфичност и чувствителност при прогнозиране на действителната активност на лактазата от 12-годишна възраст при европейските деца. Преди това информативната стойност е ниска и само първична възрастна хиполактазия може да бъде изключена като възможен фон за симптомите. (44) В случай на положителни дихателни тестове въпреки хомозиготния генотип на персистиране на лактаза или доказана непоносимост към лактоза преди тригодишна възраст, трябва да се извърши изясняване на вторичните причини или CLD. (124) 2.2.8.4 Други методи за изпитване 2.2.8.4.1 Тест за толерантност към лактоза При теста за толерантност към лактоза, подобно на теста за дишане с водород, функционалността на лактазата се проверява чрез концентрацията на монозахаридите в кръвта след прилагане на разтвор на лактоза. Увеличение от