Неонатален метаболитен скрининг
А. Проверка на новороденото
В Айова всички новородени са тествани от Института за вродени дефекти в Айова за хипотиреоидизъм, фенилкетонурия, галактоземия, болест на урината от кленов сироп, хемоглобинопатии и надбъбречна хиперплазия. В Айова и много други държави неонаталният скрининг за метаболитни заболявания се извършва чрез спектрометрия. Практически въпроси относно скрининга на новородени са разгледани в статия, публикувана в Арианското перинатално писмо през април 2008 г.
Критериите за скрининг включват:
Доста често срещана патология, която оправдава скрининга.
Да имате сравнително прост, точен и евтин скринингов тест с висока чувствителност и висока отрицателна прогнозна стойност.
Достъпност на лечение за това разстройство и наличието на очевидна полза преди появата на симптомите или клиничната диагноза.
Тестът може да се извърши чрез прилагане на капка кръв върху скрининг карти за новородени (NNS) .
Б. Вземане на проби
Скринингът е разрешен от закона на щата Айова [Кодекс на Айова, глава 4: 641 (136A)]. Крайната отговорност е на лекуващия лекар. Ако родител откаже тестване, той трябва да попълни формуляр, наличен в родилното отделение. Този формуляр е приложен към листа за наблюдение и копие се изпраща до Института за вродени дефекти на Министерството на общественото здраве.
Информативната част на формуляра за скрининг ще бъде попълнена от секретаря на секцията. Кръговете върху тестовата хартия трябва да бъдат изцяло запълнени с голяма капка кръв, получена от петата или катетъра. Повече малки капки ще доведат до разслояване на кръвта, което ще доведе до неправилни резултати. Кръв, получена от пъпна катетър, не се приема, ако наскоро са приложени интравенозни разтвори или лекарства.
Тестването за новородено трябва да се направи преди изписване, в идеалния случай не по-рано от 48 часа живот (за да се позволи повишаване на серумните нива на фенилаланин) и преди 5 дни.
Тестът се повтаря незабавно, ако:
Извадката се отхвърля поради лошо качество, недостатъчно количество, непълен лист с данни или неправилни демографски данни.
Предполаган преди това положителен скрининг.
Повторете на всеки 14 дни, ако при първия изпит за NNS:
Тестът е събран на възраст под 48 часа - тестовете за фенилкетонурия или урина с мирис на кленов сироп може да са фалшиво отрицателни, тъй като серумните аминокиселини могат да бъдат нормални при раждането.
Новородени, които са получили антибиотично лечение - тестът се повтаря 24 часа след последната доза антибиотик. Ако новороденото е изписано преди 24 часа, тестът се повтаря при изписване и на 14 дни.
Многократното раждане може да промени резултата от скрининга. Посочете това, особено ако трансфузионно-трансфузионен синдром е бил замесен при близначна бременност.
може да промени всички резултати.
повторно тествано 6 седмици след последното преливане, за да сте сигурни в резултата от теста.
Ако резултатът е положителен
лекуващият лекар ще бъде уведомен от лабораторията.
извършват се диагностични тестове за потвърждение и лечението започва.
В. Хемоглобинопатии
Те са сложна група заболявания, които включват количествени и качествени дефекти на хемоглобина. Ранната диагностика идентифицира семейства с висок риск от предаване на болестта и позволява ранно лечение на вече засегнатите деца. Болести със значително клинично значение в Съединените щати са сърповидно-клетъчна болест и хемоглобин С.
Айова открива следните аномалии на алфа и бета веригата:
Хемоглобин –S, C, E, O, G и D.
Той също така идентифицира хемоглобина на Барт в таласемия алфа.
Тъй като нивото на хемоглобин F се повишава при раждането, количественото определяне на хемоглобините може да бъде трудно. Идентифицирането на хемоглобините S, C и др. Обаче определя група новородени, при които количествената електрофореза трябва да се повтори на 3-6 месечна възраст. Тестът се извършва чрез изоелектрична концентрация и се потвърждава с течна хроматография под високо налягане. Резултатът може да бъде променен чрез трансфузия и се препоръчва тестване 6 седмици след последната трансфузия.
D. Фенилкетонурия
1 на 10 000-15 000 раждания. Автозомно-рецесивно предаване. Характеризира се с чернодробен дефицит на ензима фенилаланил хидроксилаза, който метаболизира фенилаланин до тирозин. Генът, кодиращ ензима, е на хромозома 12q. Установени са повече от 20 различни мутации.
В момента всички 50 държави тестват новородени за това заболяване. Серумното ниво на фенилаланин е нормално в кръвта, събрана от пъпната връв и се увеличава след започване на кърменето, така че тестването през първите 48 часа може да даде фалшиво отрицателни резултати. Ако новороденото е изписано в рамките на първите 24 часа, повечето държави препоръчват изпитване за освобождаване и последващ повторен скрининг. В случай на болно, недохранено новородено, тестът не трябва да се отлага за неопределено време, а трябва да се направи съгласно установения график, тъй като се прави неонатален скрининг за други патологии, като хипотиреоидизъм, които не се влияят от началото на храненето. След започване на диетата пациентът може да бъде тестван повторно за фенилкетонурия. Тъй като се използват бактериални реакции на инхибиране, антибиотичното лечение може да повлияе на резултата от теста, което налага повторно тестване 24-48 часа след последната приложена доза.
Тежък дефицит - класическата форма; лек дефицит - различни форми
Фенилаланинът и неговите метаболитни продукти се натрупват в кръвта и урината на засегнатите индивиди. По този начин урината придобива специфичен мирис на мухъл. Също така, процесът на миелинизация е необичаен. Фенилкетонурията трябва да се разглежда като диагноза при бебе, което прогресивно губи психомоторни умения през първите 6-12 месеца от живота.
Ограничаването на фенилаланин в диетата успешно предотвратява умствена изостаналост, но диетата е неприятна. За осигуряване на останалите необходими хранителни вещества се използва формула (Lofenalac) с ниско съдържание на фенилаланин. Само Lofenalac обаче не е подходяща диета за всички кърмачета, включително бебета с фенилкетонурия, и трябва да се обърне специално внимание при посочване на диети с ниско съдържание на фенилаланин при липса на диагноза и консултация с център, специализиран в лечението на това състояние. Ограничаването на храната се препоръчва за период от 5-6 години, след което се прекъсва. Някои пациенти обаче са имали неврологично увреждане и понижен коефициент на интелигентност след прекратяване на диетата. В допълнение, метаболитните аномалии при майката могат да имат неблагоприятни ефекти върху растежа и развитието на плода. Понастоящем се препоръчва да се поддържа неопределено ограничение на диетата при повечето пациенти.
В миналото пациентите с фенилкетонурия са имали тежко изоставане и стерилност. Този аспект се промени напълно след въвеждането на неонатален скрининг и ранно диетично лечение. Особено важно е засегнатите жени да имат строга диета без фенилаланин преди, по време и след бременност (особено тези, които искат да кърмят), така че плодът/бебето да не са изложени на високи серумни концентрации на фенилаланин. Диетата с ограничен фенилаланин е трудна за поддържане от всеки с нормална диета.
При това заболяване майчиният метаболизъм може да има опустошителни ефекти върху развитието на плода. Повече от 90% от новородените на тези майки (повечето без фенилкетонурия) са засегнати. Тези деца имат умствена изостаналост (> 90%), микроцефалия (72%), забавяне на растежа (40%), вродени сърдечни заболявания (12%). Този риск е свързан с нивата на фенилаланин в кръвта при майката.
Д. Галактоземия
1 на 50 000-75 000 раждания или 2 новородени/годишно в Айова. Автозомно-рецесивно предаване.
Дефицит на един от следните ензими
Галактоза-1-фосфат уридил трансфераза (GPUT)
Уридил дифосфат галактоза-4-епимераза
Галактоза ---- GK ^ Gal-1-P + UDPG ---- GPUT ^ глюкоза-1-P + UDP-галактоза
Класическата форма на галактоземия обикновено започва през неонаталния период с дефицит на растеж, жълтеница, хепатомегалия и бъбречна недостатъчност. В случай на неразпознато заболяване, смъртта може да настъпи на 4-10-дневна възраст или може да прогресира до хронична цироза, катаракта (дефицит на галактокиназа), неврологично увреждане, гърчове и умствена изостаналост. Чернодробната биопсия показва чернодробна стеатоза и значителна фиброза дори през първите седмици от живота. Новородените имат повишен риск от инфекция (особено E. coli сепсис), ако лечението се забави.
Скринингът се извършва чрез имунофлуоресценция на Beutler и резултатът може да бъде модифициран чрез кръвопреливане, тъй като прелитите червени кръвни клетки съдържат ензимите, необходими за гликолизата. Gal-1-P и UDPG се добавят към пробата и ако реакцията се допълни с GPUT от кръвта на пациента, се образува NADPH, който се открива чрез флуоресценция. Трябва да се отбележи, че този тест не открива дефицит на галактокиназа или епимераза, но идентифицира дефицит на трансфераза, независимо от приема на диетична галактоза.
Положителният скрининг резултат трябва да се третира като спешна медицинска помощ. Веднага се установява диета с ниско съдържание на лактоза, галактоза и млечни продукти (пример: соева формула). Диагнозата се потвърждава бързо чрез директно количествено определяне на ензими и галактоза-1-фосфат в червените кръвни клетки и тестване за намаляване на веществата в урината. Поддържането на строга диета е трудно, тъй като лактозата често се използва като хранителна добавка. Диетичното лечение трябва да се поддържа за неопределено време.
Е. Хипотиреоидизъм
1 на 5000 раждания или 9 новородени/годишно в Айова
В САЩ съотношението на жените към мъжете е 2: 1
Множество аномалии на морфогенезата, включващи хипоталамо-хипофизната ос и щитовидната жлеза, могат да доведат до вроден дефицит на тироксин. Недиагностициран, този дефицит води до тежка умствена изостаналост и растеж. Ранните признаци се появяват през първите седмици от живота и включват летаргия, хипотермия, хипореактивност, хипотония, увеличаване на предната и задната фонтанела, затруднено хранене, дихателен дистрес (микседем на дихателните пътища), периорална цианоза, бледност, слаб или дрезгав плач, кожа и продължителна физиологична жълтеница. Класическите елементи на кретинизма обикновено се появяват след 6 седмици от живота и включват характерните фации (дълбока назогениална бразда, тясно чело, оточни клепачи, удебелена, суха кожа, студ, груба коса), коремно разтягане, пъпна херния, широки черепни фонтани.
Тестването се извършва чрез радиоимуноанализ първоначално Т4; в края на всеки ден 5-10% от пробите също се тестват за TSH. Фалшиво положителни резултати се наблюдават често при възрастни хора и недоносени.
Показания за повторно тестване: (нормалното ниво на серумен Т4 при кърмачета е 7-10 mcg/dl)
T4 5-7 mcg/dl с нормален TSH (под 20) - повтаряйте ежемесечно, докато T4> 7
T4 3-5 mcg/dl с нормален TSH - повтаря се на всеки 14 дни, докато T4> 5, след това месечно до T4> 7
Прогнозата и развитието се подобряват значително чрез диагностицирането и лечението на ранното заместване на щитовидния хормон, започнато преди 3-месечна възраст. Потвърждаващият тест за първичен хипотиреоидизъм трябва да се направи преди 3-седмична възраст.
Ж. Уринна болест с мирис на кленов сироп
1 на 150 000-206 000 раждания или 1 новородено на 1-4 години в Айова
Кетоацидозата се дължи на вродения дефицит на разклонена кетоацидна дехидрогеназа, която инициира метаболизма на левцин, изолевцин и валин. Урината има специфична миризма, подобна на кленов сироп. Нелекувана, тежката неонатална форма води до затруднено хранене, повръщане, тахипнея или неправилно дишане, кетоацидоза, хипогликемия и прогресираща неврологична дисфункция - скованост, редуваща се с летаргия или конвулсии и често смърт. Ако пациентът преживее първия епизод, болестта води до тежка умствена и двигателна изостаналост, забавяне на растежа, хипертония и гърчове. При липса на подходящо лечение заболяването е фатално. Смъртта може да настъпи на 4-7-дневна възраст поради ацидоза и хипогликемия.
Тестът се извършва чрез бактериално инхибиране, следователно резултатът може да бъде модифициран чрез прилагане на антибиотично лечение. Определената диагноза се поставя чрез серумно дозиране на тези аминокиселини, откриване на повишено ниво на ацетокиселини в урината и органична метаболитна ацидоза.
Поради бързата поява на клинични прояви, незабавно се въвежда специална диета с нисък прием на разклонени аминокиселини (смес от аминокиселини без левцин, изолевцин и валин) и с добавяне на масло и декстромалоза. Тъй като по-малка част от пациентите имат ензимен дефект, който реагира на тиамин (кофактор на ензимния комплекс), в някои случаи се препоръчва добавянето на тиамин във фармакологични дози. На практика тези пациенти се нуждаят от комплексно лечение в специализирани центрове.
H. Вродена надбъбречна хиперплазия
1 на 12 000-14 000 раждания
Тестът се прави чрез радиоактивен имуноанализ - доста точно. Фалшиво положителни резултати се откриват при недоносени бебета - в тези случаи се препоръчва да се тества възможно най-скоро.
Метаболитни продукти (кортизол, алдостерон, полови хормони от надбъбречен произход) се прилагат за нормализиране на плазмените им нива; например кортизон, хидрокортизон, флоринеф, натриева добавка.