Неходжкинов лимфом - симптоми, диагноза, терапия Жълт списък

Неходжкиновият лимфом е хетерогенна група от над 50 различни новообразувания на лимфната тъкан. Те възникват в резултат на дегенерацията на В или Т клетки, както и на естествените клетки убийци и съответните клетки прекурсори.

NHL, неходжкинов лимфом

определение

Неходжкинов лимфом (NHL) е общ термин за голям брой различни В-клетъчни и Т-клетъчни лимфоми и неоплазми на естествени клетки убийци. Проявите на неходжкинов лимфом са многобройни. Те се различават хистологично и клинично от лимфома на Ходжкин. Неходжкиновите лимфоми могат да се развият навсякъде в тялото. Най-често се засягат лимфните възли, но могат да бъдат засегнати и белите дробове, черния дроб, костния мозък и далака.

Класификации на неходжкинов лимфом лимфоми

Съществуват различни системи за класификация на неходжкиновите лимфоми. В миналото се използваше класификацията на Кил за неходжкинови лимфоми, която разделя В- и Т-клетъчните лимфоми на тумори с висока и ниска степен според тяхното поведение в растежа. Класификацията на Кил обаче е до голяма степен заменена от класификацията на Световната здравна организация (СЗО), която разделя NHL въз основа на морфологични, имунологични и генетични характеристики. Термините високо и ниско злокачествено заболяване или съответно разделение на NHL от класификацията на Кил все още се използват, особено в клиниката. NHL са разделени на стадии на заболяването, като се използва класификацията Ann-Arbor, която се прилага и за лимфома на Ходжкин.

Класификацията на СЗО на неходжкинови лимфоми

В класификацията на СЗО неходжкиновите лимфоми първоначално се разделят на В- и Т-клетъчни лимфоми.

В-клетъчен сериен неходжкинов лимфом (NHL)

Около 85% от NHL са В-клетъчни лимфоми. Допълнителни групи се формират в реда на В-клетки:

Клетъчни лимфоми-предшественици

Предшественик на клетка В лимфобластна левкемия/лимфоми

Периферни лимфоми

В-клетъчен тип хронична лимфоцитна левкемия, дребноклетъчен лимфоцитен лимфом

B-CLL вариант с моноклонална гамопатия/диференциация на плазмените клетки
В-клетъчна пролимфоцитна левкемия
Лимфоплазмоцитен лимфом

Мантийно-клетъчен лимфом

Фоликуларен лимфом

Клас 1, 2, 3
кожен фоликуларен зародишен център лимфом

Маргинална зона В-клетъчен лимфом

възлова маргинална зона В-клетъчен лимфом
Маргинална зона В-клетъчен лимфом на далака
Космата клетъчна левкемия

Плазменоклетъчен миелом/плазмацитом

дифузен голям В-клетъчен лимфом
центробластични, имунобластни, богати на Т-клетки, богати на хистиоцити, анапластични големи клетки

Медиастинален голям В-клетъчен лимфом

интраваскуларен голям В-клетъчен лимфом
първичен изливен лимфом

Бъркит лимфом

Т-клетъчна серия неходжкинов лимфом

Около 15% от NHL са Т-клетъчни лимфоми. Допълнителни групи се формират в редицата на Т-клетките:

Клетъчни лимфоми-предшественици

Предшественик Т-клетъчна лимфобластна левкемия/лимфом

Периферни лимфоми

Т-клетъчна пролимфоцитна левкемия
Т-клетъчен едроклетъчен гранулиран лимфоцитен лимфом
агресивна NK клетъчна левкемия

Mycosis fungoides

Периферен Т-клетъчен лимфом, неуточнен

подкожен паникулит-подобен Т-клетъчен лимфом
хепатоспленен Т-клетъчен лимфом

Ангиоимунобластичен Т-клетъчен лимфом

Екстранодален NK/Т клетъчен лимфом

Типичен за ентеропатия Т-клетъчен лимфом
възрастна Т-клетъчна левкемия/лимфом

Анапластичен едроклетъчен лимфом, предимно системен

първично кожно CD30 положително Т-клетъчно пролиферативно заболяване

Клинична класификация на неходжкиновите лимфоми

Клинично лимфомите се разделят на ниско злокачествени (индолентни) и силно злокачествени (агресивни) NHL. Ниско злокачествените (индолентни) NHL съставляват около 70% от заболяванията.

Ниско злокачествен (индолентен) NHL

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)
фоликуларни лимфоми
Космата клетъчна левкемия
Имуноцитом
кожни Т-клетъчни лимфоми (mycosis fungoides, лимфом на Sézary)
МАЛТ лимфом
Плазмацитом

Силно злокачествен (агресивен) NHL

Бъркит лимфом
дифузен голям В-клетъчен лимфом
Мантийно-клетъчен лимфом

Ниският злокачествен NHL има малък шанс за възстановяване, но обикновено показва само бавна прогресия.

Класификация на Ann Arbor

Етапите на неходжкинов лимфом се определят с помощта на класификацията Ann Arbor, която се използва и за лимфома на Ходжкин.

Етап 1: Участие на лимфен възел (LK регион) на екстралимфатичен регион (локално участие извън лимфната система).
Етап 2: Участие от една и съща страна на диафрагмата от две или повече LN области или локално ограничени екстралимфатични области.
Етап 3: Участие на две или повече области на лимфните възли или на екстралимфатични органи от двете страни на диафрагмата.
Етап 4: Дифузно или дисеминирано участие на един или повече екстралимфатични органи със или без участие на лимфоидна тъкан.
Добавка А: Няма симптоми на В.
Добавка B: Типични симптоми на B: (треска> 38 ° C, нощно изпотяване, загуба на тегло> 10% от телесното тегло за шест месеца.

Епидемиология

В Германия около 17 000 души са били ново диагностицирани с неходжкинов лимфом през 2014 г. Разпространението в Германия през 2014 г. е почти 100 000 пациенти, които са живели с болестта до 10 години по време на проучването. Общо 3560 мъже и 2949 жени са починали от НХЛ през 2014 г. Забелязва се, че честотата на NHL нараства от десетилетия, докато смъртността намалява. NHL е най-често при възрастни хора: средно мъжете са били на 70 години при диагностициране, а жените на 73 години. Но дори и децата могат да развият НХЛ.

причини

Поради многобройните прояви на неходжкинов лимфом, една причина не е вероятно. Всъщност не са известни единични причини и за отделните прояви. Много различни фактори е вероятно да участват в развитието на НХЛ. Обсъдени са следните рискови фактори за формиране на NHL:

вроден или придобит имунодефицит
слабо радиоактивно излъчване
химиотерапия
Автоимунни заболявания
вирусни инфекции (напр. вирус на Epstein-Barr [EBV] в лимфома на Бъркит)
бактериални инфекции (напр. Helicobacter pylori при MALT лимфом)
Токсини от околната среда (напр. Бензен)
Фактори на начина на живот

Патогенеза

Патогенезата на различните неходжкинови лимфоми се основава на клонирането на дегенерирали В или Т клетки и дегенерирани естествени клетки убийци. Както зрелите клетки, така и прогениторните клетки могат да станат произход на клонинга и по този начин на неоплазмата.

Симптоми

Симптомите на неходжкинов лимфом се характеризират най-вече с периферна лимфаденопатия. Въпреки това, някои NHL имат анормална циркулация на лимфоцити без лимфаденопатия. Следните симптоми могат да показват NHL:

Безболезнено, подобно на каучук подуване на лимфните възли, персистиращо или прогресиращо
Спленомегалия или по-рядко хепатомегалия
екстралимфатични инфилтрати (напр. УНГ област, стомашно-чревен тракт, кожа, ЦНС)
B симптоми: треска> 38 ° C, загуба на тегло> 10% за шест месеца, нощно изпотяване
Изтощение, умора
Нарушение на хематопоезата с анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения
Податливост към инфекция
Кожни лезии
Оток
Бъбречна недостатъчност

Диагноза

Диагнозата на неходжкинов лимфом се основава на хистологичните находки и/или кръвната картина. По принцип всяко безболезнено уголемяване на лимфните възли, което съществува повече от четири седмици или е свързано с В-симптоми, трябва да бъде хистологично изяснено.

Поради постепенното прогресиране на нискостепенна, ленива NHL, първоначалната диагноза често се поставя само в напреднал стадий. В ранните етапи може да се открият случайно ниско злокачествени, лениви NHL (напр. Лимфаденопатия при рентгенография на гръдния кош или промени в кръвната картина).

Разследвания

Изследванията включват (отчасти само при необходимост):

Анамнеза със специално съобразяване с всички симптоми на В
физическо изследване
Кръвна картина: брой клетки, диференциална кръвна картина, ретикулоцити
ESR, електрофореза, общ протеин
GOT, GPT, AP, γ-GT, билирубин, креатинин, пикочна киселина, кръвна захар
LDH, по избор: β²-микроглобулин
Електрофореза за имунофиксация
Бърза стойност, PTT
Тест на Кумбс, други параметри на хемолиза, ако е необходимо
FACS анализ (само с левкемичен курс)
Цитология на костния мозък, хистология на костния мозък
Биопсия на лимфни възли
CT врата/гръдния кош/корема
PET в комбинация с CT с висока доза (контрастно вещество)
Сонография за последващо наблюдение
УНГ изследване (в случай на високо засягане на шийните лимфни възли)
Гастроскопия, колоноскопия, рентгенова снимка и/или сцинтиграфия на скелета, ако е необходимо.
диагностична пункция на CSF
ЕКГ преди терапия, съдържаща антрациклин
Аудиограма преди платинова терапия
Пациенти на възраст над 75 години с лошо общо здраве: Определяне на индекса на коморбидност (CIRS [Cumulative Rating Illness Scale])

терапия

Хетерогенността на неходжкиновите лимфоми означава, че няма единна схема на терапия за всички представители на това неопластично заболяване. Изборът на терапия зависи от поведението на NHL (ниско злокачествено/индолентно или силно злокачествено/агресивно), специфичния тип NHL и стадия на заболяването. Шансовете за пълно излекуване често са по-добри при силно злокачествен, агресивен NHL, отколкото при нискокачествен, ленив NHL, който обикновено се открива само в напреднали стадии и е склонен към рецидиви.

Общи възможности за терапия

Тъй като неходжкиновите лимфоми са основно системни заболявания, хирургичното лечение на тумори е ефективно само в няколко локализирани случая и в ранните етапи. Следните терапии се използват за лечение на NHL, често в комбинация:

Лъчетерапия и радиоимунотерапия
Химиотерапия обикновено като полихимиотерапия
Имунотерапиите обикновено в комбинация с полихимиотерапия, но също и като монотерапия, напр. Б. в поддържаща терапия
нови терапевтични стратегии

Лъчетерапия и радиоимунотерапия

В определени случаи (напр. Фоликуларен лимфом) само целевата лъчетерапия може да доведе до излекуване. При агресивните NHLs лъчетерапията след полихимиотерапия или комбинирана имуно-полихимиотерапия може да подобри преживяемостта без заболяване (DFS). За да се поддържат страничните ефекти и дългосрочните ефекти на радиацията ниски, обикновено се използва IF терапия (ангажирана полева радиация). При IF терапия се облъчва само анатомичната област на инвазията, докато при EF терапия (разширено полево облъчване) се включват и съседните незасегнати области на лимфните възли. В рамките на проучванията, IF лъчетерапията постепенно се заменя от засегнатия възел (IN) или включената концепция на сайта (IS или ISRT [облъчена терапия на участъка]). IN и ISRT са 3-D дефинирани целеви обеми въз основа на първоначалния модел на заразяване, които съответстват добре на съвременните технически възможности на съвременната лъчева терапия. Първоначалната диагноза с използване на позитронно-емисионна томография (PET) в радиационна позиция е предпоставката за модерна, целенасочена лъчетерапия.

Радиоимунотерапия

Специална форма на лъчетерапия е радиоимунотерапията с ибритумомаб-тиуксетан, белязан с итрий-90 [90Y]. Хелаторът тиуксетан свързва радиоактивното 90Y с антитялото ибритумомаб, което селективно се свързва с CD20 антигена на NHL. По този начин бета-излъчвателят 90 Y се довежда директно до целта си на облъчване. Поради ефекта на кръстосан огън, съседните лимфомни клетки, които нямат CD20 антиген, също се облъчват. В допълнение, антитялото се свързва с лимфомните клетки в тялото, което означава, че неизвестни досега туморни огнища са насочени от радиация.

Химиотерапия и имунохимиотерапия

Полихимиотерапията съгласно схемата CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) се използва от 70-те години на миналия век за лечение както на В, така и на Т-неходжкинови лимфоми. Все още е в основата на системната терапия за много силно злокачествени НХЛ.

Други примери за полихимиотерапия са

ЛЕД: Ифосфамид, карбоплатин, етопозид (рецидиви на Т-клетъчни лимфоми)
DHAP: Цисплатин, ARA-C, дексаметазон (рецидиви на Т-клетъчни лимфоми)

Имунохимиотерапия

От въвеждането на ритуксимаб като CD-20 моноклонално антитяло, той успешно се комбинира с CHOP (R-CHOP). Други имунохимотерапевтични схеми включват:

R-CVP: Циклофосфамид, винкристин, преднизолон
R-FC: Флударабин, циклофосфамид
BR: Ритуксимаб, бендамустин

Имунотерапии

При лечението на В-клетъчни лимфоми, терапевтичните схеми, базирани на антитела, срещу лимфоцитния антиген CD20 (анти-CD20 терапии) са успешни. Като монотерапия, моноклоналното анти-CD20 антитяло ритуксимаб се използва, например, в поддържаща терапия за фоликуларен лимфом. Терапиите Anti-CD 20 могат да се комбинират с лъчева терапия или химиотерапия, вижте по-горе. да се комбинират. Моноклонални антитела срещу CD20 са например ритуксимаб, обинутузумаб, ибритумомаб-тиуксетан (тиуксетан е хелатор, комбинацията ибритумомаб-тиуксетан се използва в радиоимунотерапията).

Конюгатът на антитела брентуксимаб ведотин, който се свързва с антигена CD30, се използва при кожни Т-клетъчни лимфоми.

Високодозова химиотерапия с трансплантация на стволови клетки

Много стресиращата висока доза химиотерапия, последвана от трансплантация на стволови клетки, обикновено се извършва само при по-млади пациенти, които са в добро общо състояние.

Нови терапевтични стратегии

В момента се разработват и тестват нови терапевтични подходи, базирани на инхибитори на тирозин киназа на сигналния път на В-клетъчните рецептори и имуномодулиращи вещества.

прогноза

При относителни 5-годишни нива на преживяемост от 67% при мъжете и 71% при жените, прогнозата за неходжкинови лимфоми като цяло е добра. Дори силно злокачествените заболявания вече могат да бъдат излекувани трайно. В случай на ниско злокачествен, ленив NHL, адаптирани терапевтични стратегии помагат за удължаване на времето без заболяване (DFS) или без прогресия (PFS).

профилактика

Не е известна целенасочена профилактика на неходжкинови лимфоми.

Съвети

През следващите няколко години анализите на генната експресия ще дадат възможност за нова класификация на неходжкиновите лимфоми, ще променят тяхната диагноза и ще проправят пътя за целенасочени, персонализирани терапии.