Намален метаболитен риск, свързан със затлъстяването, чрез модулиране на излагането на тъкан на кортизол
обобщение
11-β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 (11HSD1) е ензим, участващ в превръщането на кортизон в кортизол, особено в черния дроб и мастната тъкан. Може да участва в патофизиологията на коремното затлъстяване, централен компонент на метаболитния синдром, ситуация, подобна на синдрома на Кушинг. Въз основа на резултатите, получени при мишки, инхибирането на този ензим може да бъде от полза чрез намаляване на нивата на кръвната захар, инсулиновата резистентност и дислипидемия. Синтетичните инхибитори на 11HSD1 са в процес на разработка, като насърчават предварителни резултати при животни, а напоследък и при хора. Тези селективни инхибитори биха могли да представляват иновативен подход във фармакологичното управление на затлъстяването, метаболитния синдром и диабет тип 2.
Въведение
11HSD1, основни принципи
11HSD1 участва в превръщането на кортизон (неактивен) в кортизол (активен) (Фигура 1). Този ензим е закрепен в ендоплазмения ретикулум заедно с хексозо-6-фосфат дехидрогеназа (H6PDH), което му осигурява NADPH, необходим кофактор за неговата редуцираща активност. 6 Серумните нива на кортизол показват значителни ежедневни вариации. Напротив, кортизонът циркулира с по-стабилни темпове; следователно е постоянно на разположение за вътреклетъчна трансформация в кортизол. 11HSD1 позволява предрецепторна регулация на глюкокортикоидната (GC) активност, както съществува при други хормони (тестостерон/дихидротестостерон, тироксин/трийодтиронин). По този начин излагането на тъкани на GCs се модулира локално, независимо от вариациите на никетералната плазма в кортизола. 3
Разпределението на 11HSD1 е повсеместно, но обикновено се среща в прицелните тъкани на GC; Те включват по-специално черния дроб и мастната тъкан, които играят ключова роля в метаболитните регулации (Фигура 1). 3 В мастната тъкан изглежда, че 11HSD1 играе основна роля в процеса на клетъчна диференциация и прехода от преадипоцитно към адипоцитно състояние. 7-9
Регулирането на този ензим се извършва главно чрез контролиране на неговата експресия. Регулирането след транскрипция обаче е усъвършенствано чрез H6PDH, споменато по-горе. 5 Това би повлияло на активността на 11HSD1, като модулира доставката му на кофактор (NADPH). Другите фактори, участващи в регулирането на 11HSD1, се състоят от възпалителни, хормонални и хранителни фактори. 3,9,10 Интересното е, че диетата може да играе роля в регулирането на 11HSD1, вероятно чрез модулация на активността на H6PDH. 10,11 Накрая са тествани различни класове лекарства, използвани за лечение на един или друг компонент на метаболитния синдром. Те включват фибрати, тиазолидиндиони и метформин, които изглежда намаляват активността на 11HSD1, макар и в различна степен. 12.13
Обосновка за интереса към 11HSD1
Изследвания на гризачи
Панкреасът е мястото на производство на двата основни хормона, които регулират кръвната захар, инсулина и глюкагона. Друго проучване, отново проведено в мишки, изследва местоположението, експресията и активността на 11HSD1 в панкреаса. 18 Наличието на 11HSD1 се открива в панкреатичната тъкан и по-точно в α клетките, където ензимът регулира секрецията на глюкагон. Още повече, наблюдавано е паракринно влияние на 11HSD1 върху секрецията на инсулин от β клетки. Следователно изглежда, че 11HSD1 може да участва в патогенезата на диабет тип 2 чрез функционално увреждане на островчетата Лангерханс на панкреаса. Следователно това проучване подчертава потенциалната терапевтична полза от инхибиторите 11HSD1 за лечение на диабет тип 2.
Различни фармакологични инхибитори на 11HSD1 са тествани при мишки. Постигнати са добри резултати по няколко аспекта на "метаболитния синдром", по-специално тези, които засягат въглехидратния метаболизъм като кръвна захар и инсулинемия, но също така и при холестеролемия. 13 Интересна възможност е лечението в комбинация с молекули, вече използвани при лечението на диабет. В тази перспектива може да има взаимно допълване между инхибитор 11HSD1 и тиазолидиндион (глитазон). 19.
Неотдавнашно проучване, проведено този път при кучета, показа, че фармакологичното инхибиране на 11HSD1 е в състояние частично да блокира производството на чернодробна глюкоза, особено когато това се стимулира от дефицит на инсулин. 20 Резултатите от този животински модел следователно потвърждават потенциала на този тип подход за лечение на хипергликемия при диабет тип 2.
Проучвания при мъже
Експериментални данни
Изследване, проведено при популация от пациенти със затлъстяване и пациенти с диабет, показва намаляване на активността на 11HSD1 при затлъстели недиабетици, докато при пациенти със затлъстяване с диабет активността не намалява или дори се увеличава. 22 Намаляването на активността на 11HSD1 при наличие на затлъстяване може да бъде защитен механизъм, предотвратяващ прогресирането на субекта до диабет тип 2. Неуспехът на този процес постепенно ще доведе до диабет тип 2 и метаболитни аномалии. 14.