Намален кръвно-мозъчен трансфер на лептин при овчи модел на затлъстяване и загуба на тегло
Теми
Резюме
Цел:
Хипоталамусната резистентност към анорексигенните действия на лептина, периферен адипостатен хормон, е характерна за затлъстяването. Тук използваме модел на телесно тегло със затлъстяване, подобен на този на хората, за да проверим in vivo дали лептиновата резистентност се дължи на намален транспорт на лептин в кръвта или мозъка или на интрахипоталамусна нечувствителност и дали чувствителността към лептин се възстановява чрез загуба на тегло. В продължение на 40 седмици възрастните овце, приготвени по хирургичен път с интрацеребровентрикуларни канюли (ICV), получават пълна естествена диета ad libitum („затлъстела“ група) или в ограничени количества („постна група“), след което диетичните количества се обръщат. дни. седмици, докато средното телесно тегло на групата се сближи (съответно „Тънки“ и „Утаители“).
Резултати:
Инжектирането на ICV лептин (0,5 mg) през интервал от 8 седмици значително намалява доброволната консумация на храна в групата на „затлъстелите“ до около 35% всеки път и в групите „Slimmers“ и „Fatteners“. В крайна сметка, без да има данни за хипоталамус непоносимост към нечувствителност. Съотношението на концентрациите на ендогенен лептин във вентрикуларна цереброспинална течност (CSF) към периферна кръв намалява с увеличаване на лептинемията при „затлъстели“ овце, което показва намаляване на ефективността на кръвно-мозъчния транспорт. Лептин, докато концентрациите на лептин остават ниски, а LCS: кръв съотношението остава високо. „Слаби“ овце. В сравнение с "торове" с подобно телесно тегло, "Slimmers" са хиполептинемични, но тяхното съотношение CSF в кръвта: лептин в кръвта остава ниско. По този начин, индуцираният от затлъстяването дефицит на кръвно-мозъчния транспорт на лептин се поддържа въпреки загуба на тегло от приблизително 15%.
Заключение:
Тези резултати подкрепят хипотезата, че централната резистентност към лептин при затлъстяване, свързана с периферна хиперлептинемия, се дължи на намаляване на ефективността на транспорта на лептин в мозъка, а не на интрахипоталамусната нечувствителност към лептин. Въпреки това, ефективността на транспортирането на лептин не се възстановява след загуба на тегло чрез ограничаване на калориите, въпреки преобладаващата хиполептинемия.
Въведение
Лептинът, секретиран от периферната мастна тъкан, играе централна роля в хипоталамуса на бозайниците като адипостат, като по този начин намалява апетита и насърчава отрицателния енергиен баланс. 1 Въпреки това, обикновено високите нива на циркулиращ лептин при затлъстели хора не реагират по този начин, което показва състояние на лептинова резистентност. 2 За да действа в центъра, лептинът, съдържащ се в циркулиращата кръв, първо трябва да влезе в мозъка чрез преминаване на кръвно-цереброспиналната бариера (кръвно-ликвор) на нивото на хороидеалния сплит и/или кръвно-мозъчната бариера на нивото на мозъка ендотел, наскоро изследван от Ziylan et al.3 Въпреки че лептиновият рецептор може да покаже устойчивост към или след неговия хипоталамусен рецептор, се смята, че нарушенията на кръвно-мозъчния транспорт на лептин имат значителна функция при затлъстяването. 4, 5
Изследвания при затлъстели хора показват намаляване на съотношението на концентрация на лептин в кръвта в лумбалната ликвор, което показва намаляване на трансфера на лептин от кръвта в ликвора. Проучванията при животни показват намаляване на скоростта на преминаване на лептина в централната ликвор при мастните плъхове в сравнение с по-слабите аналози 8 и при модел на плъхове с индуцирана от диетата резистентност към централния лептин; Загуба на тегло от 9 и повече се наблюдава при мишки, индуцирани от затлъстяване, които получават лептин директно в мозъка, в сравнение с периферните инжекции. 10 Използвайки по-големия модел овце, с телесно тегло и затлъстяване, подобно на човешкото, ние сме в състояние да изследваме динамиката на кръвно-мозъчния транспорт на ендогенен лептин надлъжно in vivo от проби от ендогенна периферна и интрацеребровентрикуларна (ICV) кръвна ликвор, тест за интрахипоталамусна лептинова чувствителност чрез директно приложение на ICV. По този начин относителното значение на двете предложени места на лептинова резистентност може да бъде допълнително изяснено при развитието на затлъстяване при едно и също животно.