Молекулярно-генетични аспекти на регулирането на телесното тегло

Молекулярно-генетични аспекти на регулирането на теглото

Хебранд, Йоханес; Хини, Анке; Knoll, Nadja; Волкмар, Анна-Лена; Шераг, Андре

аспекти

  • елементи
  • Автори
  • Фигури и таблици
  • литература
  • Писма и коментари
  • статистика

Предистория: Въпреки високата наследственост на индекса на телесна маса (ИТМ) от 40 до 70%, емпирично определена в проучвания на близнаци и семейства, досега е възможно само в ограничена степен да се идентифицират генетични фактори, които увеличават риска от затлъстяване.

Метод: Състоянието на молекулярно-генетичните изследвания на затлъстяването се докладва като част от селективното търсене на литература.

Резултати: Редица моногенни рецесивни форми на затлъстяване бяха идентифицирани чрез идентифициране на мутации; това обаче са редки. Различни доминиращи мутации в рецепторния ген на меланокортин-4 се откриват при около 1–4% от всички хора с много наднормено тегло. В близкото минало фокусът на молекулярно-генетичните изследвания беше върху откриването на чести варианти на ДНК, които влияят върху телесното тегло. ДНК на стотици хиляди хора по света е изследвана в проучвания за асоцииране в целия геном. Към днешна дата са идентифицирани повече от 30 варианта на риск - предимно обмен на единични базови двойки (SNP), без разпознаваемо пряко функционално значение. Тези варианти водят до средно увеличение на телесното тегло от 500 g (варират от 180 до 1400 g). В допълнение към SNP, вариациите на броя на копията на специфични ДНК последователности също са свързани със затлъстяването (или недостатъчното тегло). Като цяло, идентифицираните наследствени фактори заедно обясняват около 5% от дисперсията на ИТМ, прогнозите показват до 10 до 15%.

Заключения: Генетичната променливост, определена досега на ниво ДНК, обяснява само малка част от интер-индивидуалната вариация на ИТМ. Различни генетични или експериментални фактори могат да бъдат отговорни за факта, че постулираната висока наследственост все още не може да бъде доказана.

Многобройни проучвания за близнаци, семейства и осиновяване предоставят информация за относителния дял на наследствените фактори и факторите на околната среда в индекса на телесна маса (ИТМ) (4). Според проучвания на близнаци и семейства, 40 до 70% от интериндивидуалната вариация в ИТМ може да се обясни с генетични фактори. Тази пропорция се нарича наследственост или наследственост. Докато увеличаването на разпространението на затлъстяването може да се отдаде на променените условия на околната среда, генетичните фактори до голяма степен определят степента, до която влияят отделните фактори на околната среда, които предразполагат към развитието на затлъстяване. Интересното е, че днес, както преди 30 години, генетичните фактори допринасят за вариацията на ИТМ в общата популация в подобна степен. Тук е важно наследствената оценка да включва и реакции от околната среда: Например, генетично обусловен прекомерен глад на бебе (директен генетичен ефект), независимо от културата, първоначално води до факта, че това дете често е кърмено от майка си; този косвен ефект представлява реакцията на околната среда към биологично предопределеното поведение (4).

Високата корелация на ИТМ на идентични двойки двойки (вътрешно-двойни корелации около 0,7) се отнася и за двойки двойки, които са били разделени след раждането. При тези деца близнаци общите фактори на околната среда обясняват известна част от вариацията на ИТМ; при възрастни това е изключително неразделено екологично преживяване. Според емпирични проучвания появата на затлъстяване при двама възрастни братя и сестри може преди всичко да се обясни с наследствени фактори; израстването заедно в семейството на произхода не обяснява сходството. Възможно е ефектът от общите фактори на околната среда да не може да бъде доказан, тъй като средата за насърчаване на затлъстяването е повсеместна в индустриализираните страни (4).

Въз основа на емпиричните открития, които показват, че ИТМ е очевидно наследствен, настоящият статус на молекулярно-генетичните изследвания за регулиране на теглото и развитието на наднормено тегло и затлъстяване ще бъдат разгледани и обсъдени по-долу.

Синдромни и моногенни форми на затлъстяване

Синдромните форми на затлъстяване, като синдрома на Прадер-Уили, често се свързват с интелектуални затруднения и дисморфизъм и следователно трябва да бъдат разграничени от несиндромната форма на затлъстяване; заинтересованият читател ще намери преглед на съответните молекулярни находки в Blüher et al. (5).

Откритието, че автозомно-рецесивният наследствен дефицит на лептин също води до екстремно затлъстяване при хората (6), даде огромен тласък на изследванията на молекулярното затлъстяване. Доказано е, че мутациите в един ген са достатъчни, за да причинят хиперфагия и екстремно затлъстяване в ранна детска възраст при хора с нормален интелект. Освен това, с доказателството за успешно лечение на засегнатите с рекомбинантен лептин, беше постигнат модел на персонализирана терапия (7). Диагнозата на недостиг на лептин при 14-годишно момиче (8) - единственият известен случай от централноевропейски произход - с ИТМ 31,5 kg/mІ показва, че не е задължително да се наблюдава екстремно затлъстяване. До осемгодишна възраст момичето е имало телесно тегло, съответстващо на „само” 97-ия процентил от възрастта. Метаболизмът при недостиг на лептин е в много отношения сравним с метаболизма на гладуващите; Тъй като липсва важният хормон на ситостта лептин, различни метаболитни процеси се регулират централно чрез хипоталамуса, например в състояние на глад.

Открити са и други редки моногенни форми на затлъстяване; всички те принадлежат към хипоталамусния лептин-меланокортинергичен контролен кръг.

Меланокортин-4 рецепторът (MC4R) е важен рецептор в лептин-меланокортинергичната контролна верига (Фигура 1). Тъй като затлъстяването е основният симптом на нокаутиращата мишка Mc4r, генът на меланокортин-4 рецепторът е изследван за мутации за първи път през 1998 г. и общо наследство на мутациите и затлъстяването е описано в две семейства (9, 10). Ако лептинът се свързва със съответния лептинов рецептор в хипоталамуса, синтезът на проопиомеланокортин (POMC) се увеличава; α-меланоцит-стимулиращият хормон, продукт на разцепване на POMC, се свързва с MC4R и предизвиква ситост и повишена консумация на енергия чрез повишен симпатиков тонус. Ако функцията на рецептора е намалена чрез мутации, сигналът на α-MSH не може да бъде преобразуван по съответния начин.

Понастоящем са известни повече от 160 функционално значими мутации в MC4R при хора (11). 1–4% от всички хора със затлъстяване имат такива мутации (12). Възрастните носители на мутация тежат средно 15 и до 30 кг повече от членовете на семейството без мутация (13). Тези основни генни ефекти нямат толкова силен фенотипичен ефект върху телесното тегло, колкото при моногенно-рецесивните форми на затлъстяване. В допълнение, не всеки носител на функционално значима MC4R мутация развива затлъстяване (12).

В допълнение, носителите на мутация MC4R се характеризират с ускорен растеж по дължина в сравнение с други деца със затлъстяване, по-честа хиперинсулинемия (14) и кръвно налягане (e2), което е под средното за даден ИТМ. Тъй като скоростта на нервната проводимост изглежда намалена при носителите (15), намаленият симпатиков тонус може да допринесе за развитието на затлъстяване. Интересното е, че двама млади носители на мутации с екстремно затлъстяване са загубили значително тегло при лечение с индиректни симпатомиметици (16, e3). Въз основа на проучвания in vitro, специфична терапия с MC4R агонисти изглежда възможна за подгрупа носители на мутации (17).

Успоредно с молекулярно-генетичните изследвания върху други сложни фенотипи, фокусът на молекулярно-генетичните изследвания върху затлъстяването през последните години е върху идентифицирането на предразполагащи генни варианти, които са често срещани в популацията. Тя се основава на хипотезата, че честите алели от няколко до многобройни гени (често срещано заболяване - хипотеза на общия вариант), всеки с незначително въздействие върху ИТМ, определят теглото на човек като сумиращ ефект от индивидуално наличните варианти (Фигура 2). Хиляди хора трябва да бъдат генотипирани, за да открият и потвърдят такива варианти; обикновено ефектите могат да бъдат ясно проверени само в контекста на мета-анализи. По-ранните генни изследвания на кандидати се основаваха предимно на относително малък брой случаи; техните резултати могат да бъдат потвърдени само в отделни случаи.

Интересното е, че вариант MC4R (V103I) е първият вариант, определен и потвърден в големи колективи: Ефективната сила представлява горния край на всички полигенни варианти, открити оттогава (18, 19, e4). Хетерозиготни носители тежат средно 1,5 kg по-малко от Носител без I103 рецепторен алел. Този обмен на единични базови двойки (SNP) в MC4R се случва в Германия с честота около 3%. Вариантът на I103 рецептора причинява повишена функция на MC4R (e5), така че предполагаемо съответстващите носители поемат малко по-малко храна и имат минимално по-висока консумация на енергия от носителите без варианта I103 рецептор.

Честотата на алелите на алелите, предразполагащи към затлъстяване, е между 4 и 87%; средното увеличение на ИТМ на алел варира от 0,06 до 0,39 kg/mІ, което съответства на 194 до 1264 g за мъж с височина 1,80 m (Фигура 3). Средно всеки от 32-те рискови алела увеличава ИТМ с 0,17 kg/m². Алелите на 32 хромозомни сегмента заедно обясняват само 1,5% от общата дисперсия на ИТМ. Сравненията на наборите от данни на GWAS за деца и юноши с възрастни предполагат голямо припокриване на рисковите алели за наднормено тегло и затлъстяване (21–23), така че понастоящем няма молекулярно генетично обяснение за разликата между ранното и късното проявено затлъстяване. В допълнение, идентифицираните алели на риска почти не се различават между хората от европейски и източен азиатски произход (e6, e7) (Фигура 3) .

Малко се знае за функцията на идентифицираните хромозомни сегменти. Докато някои SNP се намират директно в гени и по този начин предполагат тяхното участие в регулирането на теглото, други се намират между отделни гени, така че съответният ген не може лесно да се направи извод (21). Две хромозомни секции трябва да бъдат подчертани накратко:

CNV са дублирания, изтривания, вмъквания и други промени, които обхващат ДНК последователности от 1 kb до няколко мегабази (e8). Често срещаната CNV, която влияе върху делецията на 45 kb некодираща ДНК последователност, е свързана с генни варианти на SNP в 5´ края на гена NEGR1 (ген „регулатор на невронния растеж 1”). За SNP, един от най-силните сигнали се наблюдава в GIANT GWAS мета-анализ за ИТМ (21). Предполага се, че изтриването съдържа релевантни на експресията последователности на NEGR1 (31). Все още не е ясно до каква степен други често срещани CNV влияят върху телесното тегло (32). Приблизително един на 250 души с екстремно затлъстяване има 16p11.2 делеция, наследена от родител. De novo делециите в този регион често са свързани с интелектуални увреждания и/или вродени аномалии, които могат да бъдат свързани със затлъстяване (33). Изтритият регион включва около 30 гена, включително SH2B1, при които мета-анализите на GWAS също вече са идентифицирали алелите на риска от затлъстяване (Фигура 3). Дублирането в този регион, от друга страна, често води до поднормено тегло (34).

"Липсваща" или "скрита" наследственост на дисперсията на ИТМ

Генетичната променливост, определена досега от молекулярно-генетичните изследвания, заедно обяснява около 5% от вариацията на ИТМ между отделните индивиди. Според прогнози (21), включително набори от данни на GWAS от 730 000 индивида, могат да бъдат идентифицирани около 250 допълнителни хромозомни сегмента с размери на ефекта, подобни на тези на 32 вече идентифицирани сегмента; това би могло да обясни до 10-15% от генетично определената дисперсия на ИТМ. Резултатите от мета-анализ, публикуван само временно върху около 330 000 индивида (Loos RJF, Vedantam S, Day F, et al.: Мета-анализи на генетични асоциации при до 339 224 индивида идентифицират 61 нови локуса за ИТМ, потвърждавайки невроналния принос в тялото регулиране на теглото и предполагащи няколко нови пътища. 30-та годишна научна среща на Обществото на затлъстяването, Сан Антонио, САЩ, 20–24 септември 2012 г.) изглежда потвърждава тази прогноза. Ако се използват всички SNPs на GWAS, т.е. не само SNP, които са имали много ниска стойност на P, до 17% от вариацията на BMI вече могат да бъдат обяснени емпирично (35).

Обясненията за липсващата ("липсваща") или все още неоткрита ("скрита") молекулярна основа на емпирично постулираната висока наследственост включват (36):

Понастоящем не е възможно да се направи солидна оценка на дела на дисперсията в ИТМ, който може да бъде обяснен на ниво ДНК. Както при другите сложни фенотипове, наследствеността може да бъде обяснена само частично с молекулярно-генетични методи. Много генни варианти влияят върху телесното тегло. Засега едва ли са известни примери за взаимодействия между ген-ген или ген или геном-среда; подобни взаимодействия със сигурност се очакват. Такива взаимодействия биха могли да допринесат значително за обяснението на липсата на наследственост (38, 39). Появяват се терапевтични подходи за носители на MC4R мутации. Все още не могат да се предвидят по-нататъшни диагностични или терапевтични последици от определените генетични фактори.

Конфликт на интереси
Проф. Хебебранд притежава патент DE 501040234. Този метод се използва за намиране на съединения, които са подходящи за лечение и профилактика на затлъстяването. Той също така е получавал хонорари за работата си като главен редактор на списанието „Факти за затлъстяването - Европейското списание за затлъстяване“. От Zabert Sandmann Verlag той получава хонорари като автор на книгата "Errtum Übergewicht".

Професор доктор. обратно нат. Hinney, Dipl. Troph. Нол, магистър Biol. Volckmar и
PD Dr. обратно физиол. Scherag декларират, че нямат конфликт на интереси.

Дати на ръкописи
Взето: 2 юли 2012 г., приета преработена версия: 7 януари 2013 г.

Адрес за автора
Професор доктор. мед. Йоханес Хебебранд
Клиники/Институт на Университета на Дуйсбург-Есен
Университетска болница Есен
Клиника по психиатрия, психосоматика и
Детска и юношеска психотерапия
WickenburgstraЯe 21, 45147 Essen
[email protected]

Как да цитирам
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A:
Молекулярно-генетични аспекти на регулирането на теглото. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (19): 338-44. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338