Модифицирани полипептиди на растежен хормон, Патентна банка
Изобретението се отнася до областта на биотехнологиите, по-специално до производството на модифициран растежен хормон, и може да се използва в медицината. Получава се рекомбинантен полипептид, който има антагонистична активност спрямо рецептора на растежния хормон. Изобретението осигурява полипептид, който е ефективен при лечение на състояния, причинени от излишък на растежен хормон в тялото на пациента. 6 n. и 5 к.с. cl, 19 dwg., 2 таб.
Изобретението се отнася до слети протеини на модифициран растежен хормон и димери, съдържащи споменатите слети протеини, молекули нуклеинова киселина, кодиращи споменатите протеини, и методи за лечение, включващи използването на споменатите протеини.
Растежният хормон (GH) е анаболен цитокинов хормон, важен за надлъжния растеж в детска възраст и нормалната конституция при възрастните. Регулирането на GH активността е сложно и включва няколко взаимодействащи полипептидни и пептидни агонисти и антагонисти. GH може да упражнява своите ефекти или директно чрез свързване на рецептора на растежния хормон, или индиректно чрез стимулиране на производството на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1). По този начин основната функция на GH е да стимулира производството на IGF-1 от черния дроб. В допълнение, секрецията на GH се контролира от два пептидни хормона с противоположна активност. Фактор за освобождаване на хормона на растежа (GHRH) е пептид от 44 аминокиселини, образуван от дъгообразното ядро на хипоталамуса. Той функционира, като стимулира производството на GH от предната хипофизна жлеза. Соматостатинът е пептиден хормон, който противодейства на ефектите на GHRH и е резултат от обработката на по-голям пре-пропептид, за да образува 14 и 28 аминокиселинни форми. Невроендокринните клетки на перивентрикуларното ядро на хипоталамуса секретират соматостатин в хипоталамо-хипофизната портална вена, която свързва хипоталамуса с предната част на хипофизата, където соматостатинът инхибира секрецията на GH.
GH последователно се свързва с два рецептора за свързан с мембраната растежен хормон (GHRs) чрез две отделни места на GH, наречени сайт 1 и сайт 2. Сайт 1 е сайт за свързване с висок афинитет, а сайт 2 е сайт за свързване с нисък афинитет. Една GH молекула свързва 1 GHR през сайт 1. След това втори GHR се набира през сайт 2, за да образува GHR: GH: GHR комплекс. След това комплексът се интернализира и активира каскадата на трансдукция на сигнала, което води до промени в генната експресия. Извънклетъчният домен на GHR съществува като два свързани домена, всеки от които съдържа приблизително 100 аминокиселини (SD-100), със С-крайния домен на SD-100 (b), разположен най-близо до клетъчната повърхност, и N-крайния домен на SD-100 (a), разположен на най-далечното разстояние. Когато хормонът се свърже, има конформационна промяна в тези два домена с образуването на тримерен GHR-GH-GHR комплекс.
Излишъкът от GH е свързан с няколко болестни състояния, като акромегалия и хипофизарен гигантизъм. Повечето случаи на излишък на GH са резултат от тумор на хипофизата от соматотрофни клетки на предната хипофизна жлеза. Тези тумори са доброкачествени и постепенно увеличават секрецията на GH. Симптомите на излишния хормон на растежа включват удебеляване на костите на челюстта, пръстите на ръцете и краката, компресия на нерви/мускули и инсулинова резистентност. Основното лечение на свързания с тумора излишък на GH е хирургично отстраняване на тумора на хипофизата. Напоследък използването на GH антагонисти за инхибиране на GH сигнализирането се превърна в предпочитано лечение поради неинвазивния му характер. GH антагонистите могат да бъдат или рекомбинантни форми на соматостатин, аналози на соматостатин (например октреотид, ланреотид) или модифициран GH.