Мълчанието за сиртуин 1 при стеатоза и рак на черния дроб Medicinesciences

Хелен Гилгенкранц * и Кристин Перет

мълчанието

Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Университет Париж-Декарт, 24 rue du faubourg Saint-Jacques, 75005 Париж, Франция

Sirt1 и мастно чернодробно заболяване

Известно е, че Sirt1 участва в чернодробната глюконеогенеза, регулирането на приема на храна от хипоталамуса, мобилизирането на мазнини от бяла мастна тъкан, секрецията на инсулин от панкреаса и циркадния часовник в метаболитната тъкан. По този начин увеличаването на експресията на Sirt1, независимо дали е ограничено до β клетките на панкреаса, до мастната тъкан или дали засяга целия организъм [1], предпазва мишките срещу диабет и срещу мастна чернодробна болест - необичайно и вредно натрупване на триглицериди в хепатоцитите. Свръхекспресиращите трансгенни мишки Sirt1 са по-тънки от контролните си колеги, по-метаболитно активни и имат намалени нива на серумен холестерол, адипокин, инсулин и глюкоза. По същия начин, индуцираното на гладно чернодробно активиране на Sirt1 намалява кръвната захар, инсулинемията, стреса на ендоплазмения ретикулум и чернодробната стеатоза при затлъстели мишки [2]. В допълнение, различните инвалидизации на Sirt1 селективно в миелоидната линия или про-опиомеланокортиновите неврони, които контролират приема на храна [3], предизвикват повишена чувствителност към стеатоза и непоносимост към глюкоза.

Различните сигнални пътища, модулирани от Sirt1. Sirt1 може да упражни защитен ефект срещу мастна чернодробна болест, като модулира различни сигнални пътища. По този начин Sirt1 контролира множество метаболитни пътища в мастната тъкан и черния дроб. В допълнение, макрофагът инхибира производството на провъзпалителни цитокини и производството на реактивни кислородни видове. При негово отсъствие възпалението и оксидативният стрес допринасят за развитието на стеатохепатит. ROS: реактивни кислородни видове.

Роля на Sirt1 в чернодробната и периферната инсулинова резистентност. Дефектът Sirt1 предизвиква глюконеогенеза чрез начина на Акт. Получената хипергликемия генерира реактивни видове кислород, които чрез инхибиране на същия PI3K/Akt път са отговорни за инсулиновата резистентност в мускула. Rictor: протеин, свързан с mTOR, нечувствителен към рапамицин.

Sirt1 и хепатоцелуларен карцином

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси по отношение на данните, публикувани в тази статия.

Препратки

  1. Schug TT, Li X. Сиртуин 1 в липидния метаболизъм и затлъстяване. Ann Med 2011; 43: 198–211. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Li Y, Xu S, Giles A, et al. Чернодробната свръхекспресия на SIRT1 при мишки отслабва ендоплазмения стрес и инсулинова резистентност в черния дроб. FASEB J 2011; 25: 1664–1679. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Ramadori G, Fujikawa T, Fukuda M, et al. SIRT1 деацетилазата в POMC невроните е необходима за хомеостатична защита срещу индуцирано от диетата затлъстяване. Cell Metab 2008; 12: 78–87. [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Purushotham A, Schug TT, Xu Q, et al. Специфичното за хепатоцитите делеция на SIRT1 променя метаболизма на мастните киселини и води до чернодробна стеатоза и възпаление. Cell Metab 2009; 9: 327–338. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Chen D, Bruno J, Easlon E, et al. Специфична за тъканите регулация на SIRT1 чрез ограничаване на калориите Genes Dev 2008; 22: 1753–1757. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Wang RH, Li C, Deng CX. Чернодробна стеатоза и повишена експресия на ChREBP при мишки, носещи чернодробна SIRT1 нулева мутация при нормални условия на хранене. Int J Biol Sci 2010; 6: 682–690. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Li S, Liu C, Li N, et al. Широкогеномният анализ на коактивация на PGC-1a идентифицира BAF60a като регулатор на чернодробния липиден метаболизъм. Cell Metab 2008; 8: 105–117. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Li X, Zhang S, Blander G, et al. SIRT1 деацетилира и регулира положително ядрения рецептор LXR. Mol Cell 2007; 28: 91–106. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Kemper JK, Xiao Z, Ponugoti B, et al. FXR ацетилирането обикновено се регулира динамично от p300 и SIRT1, но е конститутивно повишено в метаболитни болестни състояния. Cell Metab 2009; 10: 392-404. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Walker AK, Yang F, Jiang K, et al. Запазена роля на ортолозите SIRT1 в зависимо от гладуването инхибиране на липидния/холестеролния регулатор SREBP. Гени Dev 2010; 24: 1403–1417. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Wang RH, Kim HS, Xiao C, et al. Чернодробният дефицит на Sirt1 при мишки влошава mTorc2/Akt сигнализирането и води до хипергликемия, окислително увреждане и инсулинова резистентност. J Clin Invest 2011; 121: 4477–4490. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Schenk S, McCurdy CE, Philip A, et al. Sirt1 подобрява чувствителността на скелетните мускули към инсулин при мишки по време на ограничаване на калориите. J Clin Invest 2011; 121: 4281–4288. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Чернодробно специфично нарушаване на SIRT6 при мишки води до образуване на мастен черен дроб поради засилена гликолиза и синтез на триглицериди. Cell Metab 2010; 12: 224-236. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Herranz D, Munoz-Martin M, Canamero M, et al. Sirt1 подобрява здравословното стареене и предпазва от рак, свързан с метаболитен синдром. Nat Common 2010; 1: 1–8. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Bosch-Presegué, Vaquero A. Двойствената роля на сиртуините при рака. Гени Рак 2011; 2: 648–662. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]