Митохондриално окисляване на мастни киселини и метаболитни заболявания - Institut Cochin

Ръководител: Карина Прип-Буус

Контакт: [email protected] - Тел: +33 1 53 73 27 04

киселини

Цели

При черния дроб и скелетните мускули намаляването на способността за окисляване на дълговерижни мастни киселини (LCFA) и ектопичното натрупване на липиди може да участва в развитието на инсулинова резистентност, основна характеристика на затлъстяването и диабета тип 2. Когато приемът на липиди надвишава окислителния капацитет на тъканите, токсичните липидни производни се натрупват и пречат на инсулиновата сигнализация, предизвиквайки инсулинова резистентност. Партньорството CPT1/малонил-CoA представлява хранителен „сензор“, чиято роля е да контролира потока на окисляване на LCFAs в зависимост от относителната наличност на тях и на глюкозата. Тази роля обаче трябва да бъде демонстрирана в различни физиопатологични ситуации. Поради това нашият проект има за цел да установи физиопатологичното значение на контрола на активността на CPT1 чрез малонил-КоА в черния дроб и скелетните мускули, две целеви тъкани за действието на инсулина.

Групата

Corinne Vons (PU-PH AP-HP Bondy), Nada Helmy (хирург, дипломната работа е в процес), Eliska Vavrova (дипломната работа е в процес), Véronique Lenoir (инженер по изследване)

Изследователски теми

На мускулно ниво, ние показахме, че миотръбите, експресиращи конститутивно активен CPT1 (CPT1mt, нечувствителен към инхибиторния ефект на малонил-CoA), увеличават тяхното липидно окисление и са защитени от инсулинова резистентност, индуцирана от липотоксични мастни киселини (Henen 2010). Този „защитен“ ефект на липидното окисление, добре установен in vitro, остава много противоречив in vivo. Използвайки електротрансферен подход in vivo, току-що показахме, че експресията на CPT1mt в Tibialis anterior на мишки увеличава окисляването на липидите и води до ремоделиране на мускулите към по-оксидативен фенотип, имитиращ физическо упражнение (Henic 2015). Нашата цел сега е да определим, използвайки специфичен за мускулите и индуцируем подход на трансгенеза (система LoxP-Cre), дали мускулната експресия на CPT1mt има благоприятни или вредни ефекти върху инсулиновата чувствителност при различни животински модели.

На чернодробно ниво, ние показахме, чрез аденовирусен подход, че експресията на CPT1mt в черния дроб на затлъстели животни намалява глюкозната непоносимост и инсулиновата резистентност, без да променя чернодробната стеатоза. Тези благоприятни ефекти са свързани с намаляване на чернодробната липотоксичност и по-добра инсулинова сигнализация в черния дроб (Monsénégo 2012). Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), която включва всички безалкохолни чернодробни увреждания, вариращи от изолирана (обратима) стеатоза до стеатотичен хепатит (NASH), е чернодробната проява на метаболитния синдром. В сътрудничество с клиницистите на отдела за храносмилателна и ендокринна хирургия на CHU Jean Verdier (Bondy), в момента изучаваме в потенциална кохорта от пациенти със затлъстяване, оперирани за бариатрична хирургия, дали чернодробните промени в липидния метаболизъм и/или функция на митохондриите са участва в развитието на NAFLD (Helmy 2014).

Изключителни публикации

Ramachandran D, Clara R, Fedele S, Michel L, Burkard J, Kaufman S, Diaz AA, Weissfeld N, De Bock K, Prip-Buus C, Langhans W, Mansouri A. Повишаването на окисляването на мастните киселини в ентероцитите при мишки влияе върху гликемичния контрол в зависимост от хранителните мазнини. Sci Rep. 2018 юли 17; 8 (1): 10818

Bricambert J, Alves-Guerra MC, Esteves P, Prip-Buus C, Bertrand-Michel J, Guillou H, Chang CJ, Vander Wal MN, Canonne-Hergaux F, Mathurin P, Raverdy V, Pattou F, Girard J, Postic C, Dentin R. Хистоновата деметилаза Phf2 действа като молекулярна контролна точка за предотвратяване на NAFLD прогресия по време на затлъстяване. Nat Common. 2018 май 29; 9 (1): 2092.