Мит или реалност при синдром на холелитиаза, свързан с нисък фосфолипид (LPAC); FMC-HGE

Познайте дефиницията и честотата на синдрома LPAC
Да знаете как да предизвикате и потвърдите синдром на LPAC
Познайте лечението на синдрома LPAC

Обикновено камъните в жлъчката се образуват в жлъчния мехур и са резултат от утаяването на излишния холестерол в жлъчката. Най-често жлъчнокаменната болест се среща при пациенти с наднормено тегло над 40-годишна възраст и симптомите не се повтарят след холецистектомия.

Синдромът LPAC (асоцииран с холелитиаза с нисък фосфолипид) или генетичен холестерол литиаза е много специфична форма на камъни в жлъчката, която е описана за първи път през 2001 г. от екипа на болница Saint-Antoine. При това заболяване, за разлика от баналните камъни в жлъчката, няма излишна секреция на холестерол в жлъчката, а намаляване на секрецията на фосфолипиди, следствие от което е дефект в образуването на мицелите, необходим за разтварянето на холестерола, което води до образуване на микрокристали и холестеролни камъни (фиг. 1). За разлика от често срещаната литиаза, при синдрома на LPAC холестероловите камъни се образуват както в черния дроб, така и в жлъчния мехур, възникват най-често при млади пациенти без наднормено тегло и често се повтарят след холецистектомия [1].

Фосфолипидният транспортер (MDR3 протеин, кодиран от гена ABCB4) позволява екскрецията на фосфолипиди в жлъчката в каналикулярния полюс на хепатоцитите. В резултат на това мутациите в гена ABCB4 са логично идентифицирани като отговорни за синдрома на LPAC (фиг. 1). ABCB4 мутации обаче се откриват само в една трета до половината от случаите на синдром на LPAC [1-3]. Следователно вероятно са включени мутации в други гени, които все още не са определени.

Докато синдромът LPAC може да се възползва от простото и ефективно лечение с урсодезоксихолева киселина (AUDC), повечето случаи остават недиагностицирани.

Фигура 1. (А) Транспортерите на жлъчни киселини, холестерол и фосфатидилхолин (основният жлъчен фосфолипид) през каналикуларната мембрана на хепатоцитите са нормални. Образуват се смесени мицели, които позволяват разтварянето на холестерола.
(B) Когато фосфолипидният транспортер, MDR3 протеинът, кодиран от ABCB4, е дефицитен, жлъчните киселини се транспортират без фосфолипиди и по този начин образуват прости мицели, които нямат способността да разтварят холестерола. След това ще образува микрокристали и холестеролни камъни. В допълнение, жлъчните киселини, транспортирани без фосфолипиди, имат детергентно действие, което ще повреди съседните холангиоцити

Кога да обсъдим диагнозата? Какви са характеристиките на заболяването ?

Фигура 2. Интрахепатални хиперехогенни петна, отговорни за изображенията на опашката на кометата

Интрахепатална литиаза със сенчест конус (стрелки)

През 2003 г. екипът на Saint-Antoine сравнява 18 пациенти с мутация ABCB4 с пациенти с често срещани камъни в жлъчката [1]. По този начин този екип успя да съобщи за първи път, че наличието на поне 2 от следните 3 критерия е силно свързано с ABCB4 мутацията: 1) поява на симптоми преди 40-годишна възраст; 2) рецидив на симптомите след холецистектомия; 3) демонстрация чрез ултразвук на хипер-ехогенни интрахепатални огнища или със задни укрепвания („кометни опашки“), съответстващи на дуктални отлагания на холестеролни кристали, или със сенчести конуси, съответстващи на камъни или микрокалкулации (фиг. 2 и 3). В допълнение, същият екип показа, че клиничните, рентгенологичните и характеристиките на анализа на жлъчката при пациенти със синдром на LPAC без мутация ABCB4 са идентични с тези на пациенти, мутирали за ABCB4 [4].

Средната възраст на поява на симптомите на синдрома на LPAC варира от 26 до 32 години в зависимост от поредицата (проучване LPANGH, 4). Първите симптоми на синдрома на LPAC понякога могат да се появят след 40-годишна възраст (10% от случаите след проучването LPANGH), но появата на симптоми след 50-годишна възраст е много изключителна. От друга страна, синдромът LPAC не е симптоматичен до края на юношеството; следователно не е често срещана причина за детска холелитиаза [5].

Преобладаването на синдрома при жените (съотношение между половете между 1/2,3 и 1/5 в зависимост от проучванията) се обяснява с утежняващата роля на естрогена, който инхибира секрецията на фосфолипиди в жлъчката. Появата на симптоми 10 години по-рано при жените [4] и честата поява на симптоми в края на бременността или при прием на контрацептиви също се дължат на утежняващата роля на естрогена.

И накрая, няма особена биологична характеристика на синдрома на LPAC. Хроничната холестаза е описана при някои от първите 6 пациенти, описани от Rosmorduc et al през 2001 г. [6], но впоследствие е установено, че тя е рядка при синдрома на LPAC (1,4, LPANGH проучване).

Таблица I. Клинични аргументи, предполагащи или синдром на LPAC, или банална литиаза при симптоматична холелитиаза *

Как да потвърдите диагнозата ?

Изправен пред внушаващи симптоми, синдромът LPAC може да бъде потвърден по 3 различни начина: ABCB4 генотипиране, анализ на жлъчката и ултразвук на черния дроб.

2) Търсенето на фосфолипиден дефицит чрез анализ на жлъчката [7] изисква много специализирана биохимична експертиза, освен това практическата му реализация е трудна. Следователно той не може да бъде предложен като елемент на потвърждение в настоящата практика.

3) Извършването на ултразвук от оператор, чувствителен към търсенето на сугестивни признаци, е на практика най-подходящото средство за потвърждаване на диагнозата. Всъщност при пациенти със синдром LPAC с мутация ABCB4 този експертен ултразвук разкрива типични отклонения в 88 до 95% от случаите (4, LPANGH проучване). Тази висока диагностична значимост се установява и в случай на синдром на LPAC без ABCB4 мутация [4]. Рентгенологичната диагноза се основава на демонстрация на интрахепатални хипер-ехогенни петна, отговорни за изображения на кометна опашка на топография, съвместими с отлагания на микрокристали по жлъчното дърво (фиг. 2). Това може да бъде и утайка, интрахепатална микролитиаза или макро-камък със сенчест конус (фиг. 3). Обратно, ултразвукът, извършен от некспертен рентгенолог и без да е наясно с предполагаемата диагноза на синдрома на LPAC (това са най-често ултразвуците, извършени спешно пред жлъчните симптоми), ще опише признаците на заболяването само в 5% от случаите на синдром на LPAC (LPANGH проучване).

Най-често тези радиологични отклонения, типични за синдрома на LPAC, не се показват чрез CT или MRI на черния дроб. Въпреки това, в допълнение към този експертен ултразвук, е необходим били-ЯМР, за да се елиминират другите причини за интрахепатална литиаза (главно първичен склерозиращ холангит и болест на Кароли), което е най-вече нормално в случай на синдром на LPAC.