Мисимба - BeHealthy
Търговско наименование: MYSIMBA 8mg/90mg
Международно общо наименование: КОМБИНАЦИИ (NALTREXONUM/BUPROPIONUM) - 8 mg/90 mg
Лекарствена форма: таблетки преди освобождаване.
Парчета: 112 таблетки на разположение предварително.
Доза (концентрация): 8 mg/90 mg
Презентация: КУТИЯ С БЛИСТ. DIN PVC/PCTFE/PVC/AL X 112 COMPR. Пуснете. PREL.
Производител: OREXIGEN
Държава: Ирландия
CIM код: W63034001
ATC код: A08AA62
A - храносмилателен тракт и метаболизъм
A08 - лекарства за затлъстяване
A08AA - продукти с централно действие за борба със затлъстяването
индикации
Mysimba е показан като допълнителна терапия, в допълнение към нискокалорична диета и повишена физическа активност, за контрол на телесното тегло при възрастни пациенти (≥18 години) с начален индекс на телесна маса (ИТМ) от
- ≥ 30 kg/m2 (със затлъстяване), или
- ≥ 27 kg/m2 и 8% (64 mmol/mol) на изходно ниво, промените в HbA1c по време на обективната оценка са -1,1% в комбинацията налтрексон/бупропион, в сравнение с 0,5% в плацебо . Подобрения в кръвната захар на гладно, инсулин на гладно, HOMA-IR и процентът на пациентите, изискващи допълнителни антидиабетни лекарства, са наблюдавани при пациенти, лекувани с комбинацията налтрексон/бупропион, в сравнение с тези, получаващи плацебо.
Промяна в сърдечно-съдовите и метаболитните параметри от изходно ниво до 56-та седмица във фаза 3 проучвания NB 301, NB 302 и NB-304 и от изходно ниво до 28 седмица във фаза 3 проучване NB 303
| Данни за 56 седмици | Данни за 28 седмици | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | |
| Пълен набор от анализи+ | ||||||||
| н | 471 | 511 | 482 | 193 | 265 | 159 | 825 | 456 |
| Обиколка на талията, см | -6,2 * | -2.5 | -10,0 * | -6.8 | -5.0 * | -2.9 | -6,2 * | -2.7 |
| Триглицериди, редактиране на% | -12,7 * | -3.1 | -16,6 * | -8.5 | -11,2 * | -0.8 | -7,3 * | -1.4 |
| HDL-C, mg/dl | 3,4 * | -0,1 | 4,1 * | 0.9 | 3.0 * | -0,3 | 1,2 * | -1.4 |
| Съотношение LDL-C/HDL-C | -0,21 * | -0,05 | -0,05 * | 0,12 | -0,15 * | 0,04 | -0,15 * | 0,07 |
| HbA1c,% | Не е нужно | -0,6 * | -0,1 | Не е нужно | ||||
| Глюкоза в кръвта на гладно, mg/dl | -3,2 * | -1.3 | -2.4 | -1.1 | -11.9 | -4.0 | -2.1 | -1.7 |
| Инсулин на гладно, промяна% | -17,1 * | -4.6 | -28,0 * | -15.5 | -13.5 | -10.4 | -14,1 * | -0,5 |
| HOMA-IR, промяна% | -20,2 * | -5.9 | -29,9 * | -16.6 | -20.6 | -14.7 | -16,4 * | -4.2 |
+ Въз основа на LOCF с екстраполация на данни от последното наблюдение върху лекарството.
* P стойност 90%), но налтрексон страда от значителен ефект от първото преминаване, което ограничава системната бионаличност, само 5-6% от количеството, достигащо своята непокътната форма в системната циркулация.
В случаите, когато комбинацията налтрексон/бупропион се прилага едновременно с висока мастна маса, AUC и Cmax за налтрексон се увеличават съответно 2,1 пъти и 3,7 пъти, а AUC и Cmax за бупропион се увеличават 1 пъти. 4 пъти, съответно 1,8 пъти. В стационарно състояние индуцираният от храната ефект генерира увеличение на AUC и Cmax съответно 1,7-кратно и 1,9-кратно за налтрексон и съответно 1,1-кратно и 1,3-кратно за бупропион. Клиничният опит включва разнообразни условия на хранене и насърчава използването на комбинацията от налтрексон/бупропион таблетки с храна.
Средният обем на разпределение в стационарно състояние за перорално налтрексон и бупропион като комбинация налтрексон/бупропион, Vss/F, е съответно 5697 литра и 880 литра. Свързването с плазмените протеини не е широко за налтрексон (21%) или бупропион (84%), което показва нисък потенциал за лекарствено взаимодействие чрез изместване.
Метаболизъм и елиминиране:
След еднократно перорално приложение на налтрексон/бупропион таблетки при здрави пациенти, средният полуживот на T½ е приблизително 5 часа за налтрексон и 21 часа за бупропион.
Основният метаболит на налтрексон е 6-бета-налтрексол. Въпреки че има по-ниска сила от налтрексон, 6-бета-налтрексолът се елиминира по-бавно и по този начин се намира в циркулация при много по-високи концентрации от налтрексон. Налтрексонът и 6-бета-налтрексолът не се метаболизират от ензимите на цитохром Р450 и нямат потенциал да инхибират или индуцират важни изоензими при in vitro проучвания. Налтрексон се метаболизира главно до 6-бета-налтрексол от дихидродиол дехидрогенази (DD1, DD2 и DD4). Други основни метаболитни пътища са образуването на метаболитите 2-хидрокси-3-О-метил налтрексон и 2-хидрокси-3-О-метил-6-бета-налтрексол, за които се смята, че са медиирани от катехол-О-метил трансфераза (COMT) и глюкурониране., за които се смята, че са медиирани от UGT1A1 и UGT2B7.
Налтрексон и неговите метаболити се екскретират основно през бъбреците (между 37% и 60% от дозата). Получената стойност за бъбречна екскреция на налтрексон след перорално приложение, с корекция за свързване с плазмените протеини, е 89 ml/min. Ензимът, отговорен за основния път на елиминиране, не е известен. Фекалната екскреция е незначителен начин за елиминиране.
Бупропион се метаболизира екстензивно с генерирането на три активни метаболита: хидроксибупропион, треохидробупропион и еритрохидробупропион. Метаболитите имат по-дълъг полуживот от бупропиона и се натрупват в по-голяма степен. Констатациите in vitro показват, че CYP2B6 е основният изоензим, участващ в образуването на хидроксибупропион, докато CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 и 2E1 са по-малко ангажирани. За разлика от това, съгласно литературата, образуването на треохидробупропион се медиира от 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа 1. Метаболитният път, отговорен за образуването на еритрохидробупропион, е неизвестен.
Бупропион и неговите метаболити инхибират CYP2D6. Свързването на хидроксибупропион с плазмените протеини е подобно на това на бупропиона (84%), докато другите два метаболита имат ниво на свързване приблизително наполовина.
След перорално приложение на 14 mg маркиран с 14С бупропион хидрохлорид при хора, 87% и 10% от дозата на радиоактивност се възстановяват съответно от урината и фекалиите. Непроменената фракция, екскретирана в пероралната доза бупропион, е 0,5%, което е в съответствие с обширния характер на метаболизма на бупропиона.
След прилагане два пъти дневно на комбинацията налтрексон/бупропион, налтрексон не се натрупва, докато 6-бета-налтрексол се натрупва с течение на времето. Въз основа на неговия полуживот се изчислява, че 6-бета-налтрексол достига стабилна концентрация за приблизително 3 дни. Метаболитите на бупропион (и в по-малка степен неметаболизиран бупропион) се натрупват и достигат стабилно състояние на концентрации за приблизително една седмица. Не са провеждани проучвания, сравняващи стойностите на AUC или Cmax за комбинацията налтрексон/бупропион, таблетки с удължено освобождаване с тези за бупропион PR или налтрексон IR, прилагани като единични лекарствени продукти в режим на многодозова употреба (напр. баланс на концентрациите).
Специални групи пациенти
Пол и раса: Централизираният анализ на данните за комбинацията налтрексон/бупропион не разкрива значими разлики, базирани на пол или раса, във фармакокинетичните параметри за бупропион или налтрексон. От друга страна, само бели и черни пациенти са изследвани в значителна степен. Не се изисква корекция на дозата въз основа на пол или раса.
Пациенти в напреднала възраст: Фармакокинетиката на комбинацията налтрексон/бупропион не е оценявана при по-възрастните. Тъй като метаболитните продукти на налтрексон и бупропион се екскретират през бъбреците, а възрастните хора са по-склонни да имат намалена бъбречна функция, подборът на дозата трябва да се прави с повишено внимание и може да бъде полезно за проследяване на бъбречната функция. Лечението с комбинацията налтрексон/бупропион не се препоръчва при пациенти на възраст над 75 години.
Пушачи: Централизираният анализ на данните за комбинацията налтрексон/бупропион не разкри значителни разлики между пушачите и непушачите в плазмените концентрации на бупропион или налтрексон. Ефектите от пушенето на цигари върху фармакокинетиката на бупропион са изследвани при 34 здрави доброволци от двата пола; 17 от тях са хронични пушачи на цигари и 17 са непушачи. След перорално приложение на единична доза от 150 mg бупропион хидрохлорид не е установена статистически значима разлика между пушачи и непушачи по отношение на Cmax, полуживот, Tmax, AUC или клирънс на бупропион или неговите активни метаболити.
Чернодробно увреждане: Няма налични фармакокинетични данни за комбинацията налтрексон/бупропион при пациенти с чернодробно увреждане. Въз основа на наличната информация от публикуваната литература и документация на съществуващи лекарствени продукти, съдържащи отделни съставки, системната експозиция е значително по-висока за бупропион и неговите метаболити (два до три пъти) и за налтрексон и неговите метаболити (до 10 пъти по-висока). при пациенти с цироза с умерено до тежко чернодробно увреждане. Комбинацията налтрексон/бупропион е противопоказана при пациенти с тежко чернодробно увреждане и не се препоръчва при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане: Проведено е фармакокинетично проучване с единична доза за комбинацията налтрексон/бупропион при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Резултатите от това проучване показват, че площта под кривата за плазмени концентрации на налтрексон и метаболити и за плазмени концентрации на бупропион и метаболити е увеличена по-малко от два пъти при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане, с по-малки увеличения. при пациенти с леко бъбречно увреждане. Въз основа на тези резултати не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане. При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане максималната препоръчителна дневна доза за налтрексон/бупропион трябва да бъде намалена (вж. Точка 4.2). Комбинацията налтрексон/бупропион е противопоказана при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (вж. Точка 4.3).
Предклинични данни за безопасност
Ефектите от използването на комбинацията от бупропион и налтрексон не са проучени при животни.
Неклиничните данни за отделни компоненти не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологията на безопасността, токсичността при многократни дози, генотоксичността и канцерогенния потенциал. Всички ефекти в неклинични проучвания са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно високи до максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба. Има обаче някои доказателства за хепатотоксичност с увеличаване на дозата, тъй като е наблюдавано обратимо повишаване на човешките чернодробни ензими при терапевтични и по-високи дози (вж. Точки 4.4 и 4.8). Чернодробни промени се наблюдават при проучвания върху животни, но те отразяват действието на индуктор на чернодробния ензим. При препоръчваните дози при хора бупропион не индуцира собствения си метаболизъм. Това предполага, че чернодробните данни при лабораторни животни са от ограничено значение при оценката на риска от употребата на бупропион.
Токсични ефекти върху репродуктивната функция:
Налтрексон (100 mg/kg/ден, доза приблизително 30 пъти по-висока от тази, предоставена от комбинацията налтрексон/бупропион, според стойността в mg/m2) причинява значително увеличение на псевдогестацията при плъхове. Наблюдава се и намаляване на бременността при женски плъхове, които са участвали в чифтосване. При тези дозови стойности няма ефект върху фертилитета при мъжете. Значението на тези наблюдения за плодовитостта при хората е неизвестно.
Установено е, че налтрексонът има ембриоциден ефект при плъхове, получаващи доза от 100 mg/kg/ден налтрексон (30 пъти дозата на комбинацията налтрексон/бупропион) преди и по време на бременността, като напр. и зайци, получаващи доза от 60 mg/kg/ден налтрексон (36 пъти по-висока от дозата на комбинацията налтрексон/бупропион) по време на органогенезата.
Изследване на фертилитета с бупропион при плъхове в дози до 300 mg/kg/ден, което е 8 пъти дозата на комбинацията налтрексон/бупропион, не разкрива данни за нарушен фертилитет.
генотоксичност:
Тестът за налтрексон е отрицателен при следните in vitro проучвания за генотоксичност: тест за бактериална обратна мутация (тест на Ames), тест за наследствена транслокация, тест за обмен на сестрински хроматиди върху CHO клетки и тест за генетична мутация на мутация на мишки. Налтрексонът също е тестван отрицателно при in vivo тест за микроядра на мишки. За разлика от това, налтрексонът дава положителен резултат за следните тестове: тест за честота на рецесивен летален ген на Drosophila, тестове за неспецифични дефекти за възстановяване на ДНК на клетки от E. coli и WI-38 и анализ на урината за метилирани остатъци от хистидин. Клиничното значение на тези двусмислени находки е неизвестно.
Данните за генотоксичността показват, че бупропионът е слаб мутаген при бактериите, но не и мутаген при бозайниците, поради което не представлява потенциална опасност като генотоксичен агент за хората. Изследвания върху мишки и плъхове потвърждават липсата на канцерогенност при тези видове.