Метали в биологията от отрова до лекарство
Метали в биологията: от отрова до лекарство Anne Vessières-Jaouen (DR1 CRS) Екип на "ChemBio" IPCM 1
План на презентацията 1- Някои метали са систематично свързани с техните токсични ефекти 2- Метали са от съществено значение за живота 3- "Всичко е отрова, нищо не е отрова, само дозата прави отровата" В случай на метали тези думи, асоцииращи дозата и токсичността трябва да бъде квалифицирана 4- Възможно е да се укроти токсичността на някои метали, за да се превърнат в "металолекарства" (противоракови, антималарийни) 5- Специален случай на токсичността на ендокринните разрушители 2
Токсичността на някои метали е известна още в древността. Токсичността на живака е бързо идентифицирана. Разказ на Плиний старейшина (23-79) разказва, че по римско време затворниците са били накарани да работят в мините на кинобър (HgS), знаейки, че продължителността на живота им не би надвишил три години. Някои професионални заболявания, свързани с живака, са известни отдавна. Това са например болестите, страдащи от хора, които са обработвали кожи с киселинни разтвори на живачен нитрат (Hg2 +), за да направят филцове, предназначени за производството на шапки. императори тогава Борджия 3
Парацелз (1493-1541) Алхимик, астролог, швейцарски лекар. Той се смята за баща на експерименталната медицина. Той е първият, който забелязва, че живакът може да излекува сифилис, но също така, че убива в случай на лоша доза. Всичко е отрова, нищо не е отрова, това, което прави отровата е дозата. вещества, които често се считат за токсични, могат да бъдат полезни в малки дози. 4
Малки количества метали са жизненоважни за живота Метали в следи Количество 6g Транспорт на кислород Zn 2g Ензимни ко-фактори Pb 120 mg Метаболизъм на желязо H2C CH2 Cu 80 mg H2C H3C H3C H Електронно транспортиране Метали в ултратрас Sn 20 mg Редокс реакции Se 12 mg Антиоксидантни дейности CH3 H2C 10 mg Ензимни ко-фактори Cr 2 mg Метаболизъм на мастни киселини Като 2 mg Метаболитно активиране на Zn Co 1,5 mg Витамин B12 V 1,5 mg Метаболизъм на холестерола CH2 Co CH3 CH3 H3C H H3C H CH3 CH2 CH3 H CH3 P Mo C CH3 Витамин B12 5
Фактори, които оказват влияние върху токсичността на металите: 1- тяхната химическа форма Случай на арсен Във формата As23 (арсенов триоксид), арсенът е отрова с леко сладък вкус. Доза от 100 mg е достатъчна, за да убие човек Под формата на арсенатен йон, As43-, неговата токсичност се дължи на неговата структурна аналогия с фосфатния йон (P43-), което води до блокиране на синтеза на АТФ As43-, замърсява водата на много кладенци в Бенгла Деш или в Индия Това е причина за много проблеми (кожни лезии, инфаркти, рак) В Бангладеш държавите-членки считат, че една от 5 смъртни случая се дължи на арсен Водораслите трансформират арсена в производни въглехидрати, мекотелите (миди и скариди) превръщат арсена в арсенобетаин. Тези съединения не са токсични за хората Arsenobetaine Me3 As Me2 As R Dimethylarsinoylribosides 6
2- естеството на експозицията (поглъщане, вдишване) Металният живак не е опасен, ако е погълнат. Амалгамите се използват доскоро в стоматологичните грижи. Живакът е опасен при вдишване. Hg парите се абсорбират в белите дробове и след това се окисляват в кръвта под формата на Hg2 + CH3CoB12 + Hg2 + CH3CoB12 + CH3Hg + CH3Hg + + H2CoB12 + (CH3) 2Hg + H2CoB12 + Моно и ди-метил живак са много опасни за двама причини. стабилни органометални комплекси: полуживот от 1 2 месеца това са липофилни комплекси, които могат да достигнат мозъка Метил живак е в началото на екологичното бедствие в залива Минамата (1948-1960), един от най-драматичните за 20-ти век ( 1000 смъртни случая) 3500 T живак се разпръскват в атмосферата всяка година 7
Значение на степента на окисление на метала: пример за хром Много малки количества хром са необходими за живота за - Cr3 + -. H2 Chromium (III) picolinate се продава като „идеалният микроелемент, който съпътства вашата диета за отслабване“ Хромът (IV) под формата на хроматиран анион, присъстващ в сулфохромната смес (K2Cr3, H2, H2S4) е алергенен и канцерогенен хром (VI) е най-опасният и е замесен в ракови заболявания, свързани със замърсяването на водата 8
4- Възможно е да се укроти токсичността на металите, за да се получат лекарства 9
Пол Ерлих (1854-1915) Пол Ерлих изследва „вълшебното оръжие" за молекула, която да атакува причинителя на болестта и без да засяга здравата тъкан. През 1909 г. той открива молекула, която активира салварсан (606-та от поредицата) ) H, H2 H H2.H As As Salvarsan H As H2 eosalvarsan x Salvarsan и след това неозалварсан са били използвани за лечение на сифилис до появата на пеницилин след Втората световна война Erlich е награден с наградата на Обел за медицина през 1908 г. за работата си по имунология 10
Арсенът в своята форма As23 е отрова, но също така и лекарство (Trisenox), одобрено от 2000 г. Използва се за лечение на някои пациенти с остра промиелоцитна левкемия (APL) Изследвани са много други производни на арсен, но As 23 е единствената молекула, която може да бъде използва се като противораково средство 11
Цисплатин, основно лекарство в арсенала от противоракови молекули Cis-диаминодихлороплатин Pt В момента се предписва лекарство на основата на платина в 70% от химиотерапиите. Цисплатин е особено ефективен при лечението на рак на тестисите, яйчниците, продаван от 1978 г. от Bristol-Myers под марката Platinol (Продажби 673 милиона щатски долара (2004). Вече се предлага като общ "цисплатин" 12
История на откриването на цисплатин Pt През 1961 г. физик Барнет Розенберг решава да проучи ефекта на електромагнитното поле върху растежа на бактериите Escherichia Coli. За целта той въвежда Pt електроди в хранителната среда. Той отбелязва, че бактериите спират да се делят и растат под формата на дълги нишки. Той се опитва да разбере защо и открива, че отговорната молекула е цисплатин (а) без Pt (б) С молекула Pt, идентифицирана от Мишел Пейрон през 1845 г. - Структура, изяснена от Алфред Вернер през 1893 г. (цена на обела 1913 г.) Антитуморни свойства, публикувани от Б. Розенберг в прегледа „ature“ през 1965 г. Лекарствен продукт, пуснат на пазара през 1977 г. 13