Метакроматична левкодистрофия (MLD) Myelin Project Германия e
Определение: Метахроматичните левкодистрофии (MLD) са група от дегенеративни заболявания на бялото вещество. MLD е свързано с натрупването на сулфатиди (или цереброзидни сулфати), група миелинови липиди, които съдържат сулфати. Натрупването на тези отрицателно заредени мазнини води до необичайно оцветяване (метахромазия) на мозъка и други нервни тъкани, което е неизвестно при други левкодистрофии. MLD са генетично детерминирани и почти винаги са свързани с отсъствието или много ниска честота на ензима арил сулфатаза А (наричана още сулфатаза А или цереброзид сулфат сулфохидролаза). При варианта на множествен сулфатазен дефицит има и дефицит на различни други сулфатази. В няколко случая друг протеин, цереброзид сулфатният активатор (или сапозин В), е дефектен.
Клинична проява: Съществуват редица клинични подтипове MLD, които се различават главно по време на началото на заболяването. Във всички случаи има прогресивна загуба на физически и интелектуални функции за относително дълъг период от време. Най-често срещаният подтип се нарича късна инфантилна форма. Симптомите обикновено се забелязват между 6-месечна и 2-годишна възраст. Първите типични симптоми са появата на затруднения при ходене при деца, които вече могат да ходят, и влошаване на способността за говор при тези, които вече могат да говорят. Когато заболяването се развие по-късно при юноши и възрастни, първите симптоми често са влошаване на интелектуалните способности и/или поведенчески промени, които често се диагностицират като различни психиатрични състояния.
Други пациенти стават клинично анормални поради трудности при ходене, несръчност или поради неврологични неизправности. Колкото по-късно болестта избухне, толкова по-бавно протича. Въпреки това, движението продължава да намалява, както и езиковите способности и когнитивните функции. В крайна сметка пациентите са вързани за леглото и до голяма степен са в безсъзнание за заобикалящата ги среда.
Късно детско MLD: След период на очевидно нормален растеж и развитие, способността за ходене и говорене постепенно се влошава. След като клиничните симптоми се появят, те често се влошават за период от няколко месеца, като се редуват периоди на стабилизиране и разпад. Детето губи своята независимост и в крайна сметка е приковано за легло, не може да говори или да се храни само. На този етап могат да се появят гърчове, които в крайна сметка ще изчезнат. Контракциите са чести и привидно болезнени. Детето все още може да се усмихва и да реагира на родителите си, но в крайна сметка става сляпо и до голяма степен безволно. Ще бъде трудно да се преглътне и ще е необходима сонда, за да се гарантира храненето. Смъртните случаи са по-рядко срещани от инфекции като Инфекция на белите дробове. Със съвременната медицина и грижи детето може да живее дълги години напред
MLD за младежи: избухва между четири и дванадесет години. Диагнозата често се поставя през ранните години на училище, когато има спад в академичните постижения. Децата изпитват затруднения при спазване на инструкциите и възникват поведенчески аномалии. Може да възникнат и инконтиненция, затруднено ходене и нечленоразделна реч. С напредването на симптомите децата могат да получат гърчове, да проявят ненормална стойка, да развият треперене и в крайна сметка да загубят способността си да ходят. Терминалният стадий на заболяването е подобен на този на късната инфантилна форма. Тъй като качеството на грижите се подобрява, все повече пациенти достигат зряла възраст.
MLD за възрастни: Първите симптоми се появяват след полова зрялост, но могат да се появят и на възраст от 14 или 60 години. В миналото пациентите, които са развили заболяването на възраст между 14 и 18 години, вероятно са били назначени към подформата за младежи. Типичните първи индикации са промяна на личността, лошо изпълнение на работата и емоционална нестабилност. Първоначалните психиатрични диагнози като шизофрения или депресия са често срещани. Злоупотребата с алкохол и наркотици често са странични ефекти. В крайна сметка има прогресивна загуба на когнитивни и двигателни функции, която обикновено продължава от едно до три десетилетия.
Дефицит на множествена сулфатаза: Това състояние обикновено представлява клиничен курс, подобен на късно инфантилен MLD. Има данни за подформи с по-късно начало на заболяването. Екскрецията на мукополизахариди с урината, скелетни аномалии и характерна походка могат да доведат до първоначална диагноза мукополизахаридоза, друга група прогресивни дегенеративни заболявания. Ихтиоза, непрозрачност на роговицата, уголемяване на черния дроб и далака и костни деформации са признаци на други патологични състояния на дефицит на сулфатаза, които могат да възникнат едновременно.
Дефицит на активатор: Към днешна дата са изследвани твърде малко случаи, за да се опише типично клинично протичане на цереброзид сулфатната активаторна форма на MLD (дефицит на АМ активатор). Болестта може да избухне между детството и зрялата възраст. Най-интензивно проучените случаи показват клинични курсове, подобни на младежки MLD.
Дефицит на псевдо: Дефицитът на псевдо арил сулфатаза A (PM) всъщност не е форма на MLD, а нормална ситуация на ниски нива на ензими, която може да бъде объркана с MLD. Десет процента или повече от населението носят ген на арил сулфатаза А, който показва само 10% от нормалната ензимна активност. Когато присъстват и върху двата гена на арил сулфатаза А или в комбинация с ген на MLD, нивата на гена на арил сулфатаза А на пациента са само 5 до 10% от нормалното ниво. Това може да бъде трудно да се разграничи от нивата на ензимите при пациенти с MLD и следователно може да доведе до погрешна диагноза.
Продължителност на живота: Като цяло може да се каже: колкото по-скоро болестта избухне, толкова по-бързо болестта прогресира. Подобреното качество и вид грижи значително забавиха хода на заболяването през последните години. В годините преди това неадекватното хранене поради затруднения в храненето и инфекциозни заболявания като пневмония бяха основните причини за смърт. Пациентите, които са развили болестта рано, сега живеят от 5 до 10 години; Пациенти, които са развили болестта по-късно, 20 или повече години. Информацията за продължителността на живота, дадена в много учебници, трябва да се гледа с повишено внимание.
Причини: MLD се дължи на грешка при разграждането на сулфатидите в хода на нормалната поддръжка и обмен на миелин. Тази грешка обикновено се причинява от силен дефицит на арил сулфатаза А, първият ензим по пътя към разграждането на сулфатид. В повечето случаи това се дължи на мутация в гена на арил сулфатаза А, но при множествен дефицит на сулфатаза мутацията е в друг, но все още неидентифициран ген, който участва в активирането на много сулфатази.
Допълнителен протеин, цереброзид сулфатният активатор или сапозин В, който пренася сулфатид от миелиновата мембрана към ензима, липсва при малък брой пациенти с MLD (дефицит на активатор). Не е напълно изяснено как натрупването на сулфатиди води до разтваряне на миелина. Най-простото обяснение обаче би било, че това натрупване в миелин-образуващи клетки разширява техния цитоплазмен обем и преодолява техните метаболитни способности.
Диагноза: Затруднено придвижване, интелектуално влошаване или проблеми с поведението, предполагащи заболяване на бялото вещество, обикновено водят до мозъчни изследвания и поредица от биохимични оценки. Повишеното ниво на протеин в цереброспиналната течност, намалената нервна проводимост и предизвиканите потенциални изследвания бяха полезни при диагностицирането. Днес обаче характерните промени в ядрено-магнитен резонанс са най-честата индикация за специфични биохимични тестове.
Силно потиснатата активност на арил сулфатаза А в левкоцитите обикновено се счита за диагностична. В повечето случаи ензимната активност се измерва с помощта на синтетични субстрати, което оставя малко фонова активност поради наличието на други сулфатази. Това обикновено не е проблем, но може да предизвика объркване, ако съществува възможност за дефицит на псевдоарил сулфатаза А. Някои лаборатории могат да извършват анализи на естествени субстрати. Ензимният дефект може да бъде открит и в урината, слъзната течност, корените на космите и биопсиите на тъканите. Важно е да се оцени възможността за псевдодефицит с помощта на родителски скрининг или генетичен анализ.
Фибробластите, отгледани от биопсии на кожата, могат да се използват за тестване на способността на непокътнатата клетка да разгражда сулфатиди (тест за излагане на сулфатид). Това често е полезно за изчистване на диагностичната несигурност. Измерването на отделянето на сулфатиди с урината е от полза за потвърждаване на дефектното разграждане на сулфатидите, когато клиничната и ензимната информация е несъвместима. В миналото откриването на метахроматични отлагания в суралния нерв или конюнктивалните биопсии бяха важен критерий. Днес обаче и двете се използват само за изясняване на несигурни диагнози.
Дефицитът на множествена сулфатаза се диагностицира чрез изследване на различни сулфатази в левкоцитите или тъканите. Степента на дефицит на различни сулфатази може да варира при всеки пациент.
Диагностицирането на дефицита на активатора на MLD остава трудно. Използвана е корекция на активатор на анормален тест за излагане на сулфатид или имунологична оценка на клетъчни екстракти, но наличността на тези тестове е ограничена.
Епидемиология: MLD се среща по целия свят, независимо от раса и етническа или географска група. Понякога се съобщава за висока честота на заболяването при инбредни групи като от еврейското население на хабаните. Честотата на MLD обикновено се дава като 1 на 40 000 до 1 на 100 000. Честотата на предаване ще бъде 1: 100 до 1: 150. Това са само груби оценки и е възможно подобрената диагноза, особено от по-късното начало, да увеличи донякъде тези цифри.
Множественият дефицит на сулфатаза е по-рядък, а вариантът на дефицит на активатор е много рядък. Съобщават се само за няколко случая.
Генетика: Изглежда, че всички форми на MLD се наследяват по автозомно-рецесивен начин, с различни гени, участващи в подформите арилсулфатаза А, множествена сулфатаза и дефицит на активатор, е сравнително кратък и се състои от 8 екзона (носители на генетичната информация, която се проявява в протеини). Към днешна дата са открити между 50 и 100 вариации в референтната генна структура.
Мутациите, свързани с болестта, условно са разделени на две групи. Единият (0) води до пълно отсъствие на активен генен продукт, докато другият (R) има ниско ниво на функционални ензими. Две копия на мутации от тип 0 водят до късната инфантилна форма на MLD. Ювенилните форми обикновено се свързват с една мутация от тип 0 и един тип R, а възрастните форми с две мутации от тип R. Съществува относително често срещан полиморфизъм, дефицит на псевдоарилсулфатаза А. Тази двойка гени прави генен продукт със значително намалена ензимна активност, но това изглежда достатъчно, за да предотврати MLD-подобни симптоми, дори ако е тип 0 Налице са мутации.
Разпознат е голям брой промени в гена на арил сулфатаза А, но все още не са идентифицирани редица свързани с болестта мутации. Това прави общия THEN скрининг за превозвачи невъзможен в момента. От друга страна, възможно е да се идентифицира носителят в семейства, в които са известни мутациите.
Активаторът на цереброзид сулфатаза или сапозин В е получен от по-голям протеин-прекурсор, известен като прозапозин. Прозапозиновият ген се намира на хромозома 10. Дефицитната на активатора форма на MLD изглежда е резултат от мутации в сапозин В частта на молекулата на прозапозина, които обаче не изглежда да засягат други сапозини, получени от техния общ прародител. Мутациите на други места в гена могат да доведат до други синдроми на дефицит на сапозин. Мутация, която напълно елиминира секрецията на прозапозин, води до сериозно разстройство, което не прилича на MLD.
Понастоящем естеството на ензима и гена, отговорни за множествения дефицит на сулфатаза, не е известно. Еднократната промяна в цистеиновия остатък на активно място е свързана с него, но ензимът, отговорен за този процес, все още не е характеризиран или обяснен по отношение на молекулярната биология.
Модели на заболяване: Не са известни естествени аналогии с MLD при животните. Фибробластите от пациенти с MLD предлагат ефективен модел на заболяването. Този модел обаче е ограничен до естествени мутации и не може да се използва за отговор на въпроси, специфични за нервната система. Фармакологичните, ензимни заместители и терапиите с генни добавки бяха оценени в клетъчна култура, но резултатите не могат да бъдат екстраполирани (екстраполирани) директно върху непокътнати организми.
В експерименти с мишки е разработена основна култура с дефицит на арил сулфатаза А, но последиците от дефекта се появяват едва след няколко месеца или година. Само по-възрастните мишки показват значителни симптоми. Този модел не може да имитира болестта при хората по отношение на прогресирането на болестта, но може да даде значителен поглед върху ранните прояви на дефекта.
Тестове за носители: Ако мутациите в семейството са известни, носителите могат да бъдат идентифицирани в някои семейства чрез намалена ензимна активност или генетичен анализ. Обаче все още не е налице надеждна и икономична обща система за проверка за MLD превозвачи. Високата честота на генната двойка за псевдодефицит затруднява разчитането само на ензимни дейности.
Пренатална диагностика: Формите на MLD с дефицит на арил сулфатаза А могат да бъдат диагностицирани пренатално, като се използват клетки, получени или чрез амниоцентеза (изследване на околоплодната течност), или чрез вземане на проби от хорионни въси (мембрани). Пренаталната диагноза обикновено се разглежда само за двойки, които вече имат дете с MLD или които са близки роднини на заболяването. Ензимният анализ със синтетични субстрати обикновено е достатъчен, ако може да се установи, че псевдодефицитният ген не присъства. Стрес тестът за цереброзид сулфат може да се използва, когато съществува възможност за ниски нива на ензими поради псевдодефицит.
Лечение: Понастоящем възможностите за лечение на MLD са ограничени. Лекарствата могат да се използват за облекчаване на някои симптоми, но няма да забавят прогресията на заболяването. Използвани са няколко диети, но без ефект. Доказано е, че леченията, насочени към стабилизиране на мутиращите ензими чрез заместване на липсващата активност или доставяне на функционален ген, са полезни в кожни култури на фибробласти, но все още не се използват ефективно при тези, които всъщност са болни. Трансплантациите на костен мозък са били използвани при редица пациенти с MLD. Прогресията на заболяването очевидно е забавена или в много случаи е спряна. Тази процедура обаче по своята същност е рискована и силно зависи от наличието на оптимално съвпадащи донори.
Положителните ефекти от лечението не са очевидни веднага и дори при най-добрите обстоятелства заболяването може да продължи да прогресира в продължение на няколко месеца. Много пациенти са твърде напреднали, за да се възползват от това лечение до момента на поставяне на диагнозата. Бързото подобряване на техниките за трансплантация на костен мозък трябва да намали смъртността поради самата трансплантация.
Този подход вероятно ще бъде най-ефективен, когато се използва преди появата на симптомите на заболяването. Следователно за пациентите с МЛД са необходими високо надеждни предсимптоматични диагностични методи, за да се направи общоприложимата терапия за трансплантация на костен мозък.