Метаболитна хомеостаза в основата на застаряващите лекарства
Катрин Терет 1 и Флоренция Солари 2, 3, 4, 5 *
1 Center Léon Bérard, 69000 Лион, Франция
2 University Lyon 1, 69000 Лион, Франция
3 Inserm U1052, Център за изследване на рака в Лион, 69000 Лион, Франция
4 CNRS UMR5286, Център за изследване на рак в Лион, 69008 Лион, Франция
5 Настоящ адрес: CNRS UMR 5534, Център за генетика и молекулярна и клетъчна физиология, 69622 Вилербан, Франция
През последните десетилетия значителният напредък в молекулярното описание на стареенето разкри различни механизми, способни да удължат живота. Тези открития разкриха значението на клетъчния отговор на различни видове стрес за регулирането на дълголетието. Призовавайки механизмите за защита на клетките, стресът нарушава метаболитния баланс на нивото на клетката, но и на тялото. По този начин през целия си живот тялото трябва да се адаптира към заобикалящата го среда, като оптимизира използването на наличните ресурси. Тази статия представя данни от литературата, която описва централната роля на метаболизма в дълголетието и свързаните с възрастта патологии, особено илюстрирани от ефектите от ограничаването на калориите върху дълголетието и развитието на рак.
През последното десетилетие проучванията, насочени към изследване на гени и молекулярни пътища, участващи в стареенето, бяха много плодотворни и доведоха до идентифицирането на няколко механизма, отговорни за стареенето. Като цяло тези резултати показват способността на клетките и организмите да усещат и реагират на стрес като критичен фактор за здравословен и дълъг живот. Тези молекулярни пътища са тясно свързани с общия метаболизъм на организма. В действителност стресът от околната среда предизвиква множество защитни механизми, които изискват енергия, докато все още организмът трябва да отделя енергия за поддържане на основните функции. Така че през целия си живот трябва да се адаптираме към различни стресове, като същевременно оптимизираме използването на енергия. Този преглед има за цел да подчертае данните от литературата, които подкрепят решаващата роля на метаболизма като модулатор на стареенето и свързаните с възрастта заболявания, както е илюстрирано от благоприятния ефект на диетичните ограничения върху дълголетието и развитието на рака.
Дълголетието се определя от генетични и екологични фактори
(→) Вижте статията на А. Брунет, страница 316 от този брой
В обобщение, всички тези данни показват, че продължителността на живота може да се модулира чрез сигнални пътища, запазени по време на еволюцията и участващи в контрола на метаболизма, тези модулации могат да имат генетичен или екологичен характер.
Ефект от ограничаването на калориите върху дълголетието: от гени до механизми
Основни ефектори за ограничаване на калориите, участващи в регулирането на продължителността на живота. Тази диаграма дава опростено представяне на включените сигнални пътища.Пунктираните линии представляват непреки взаимодействия. Споменати са само някои от основните ефектори, за които има преки доказателства за тяхната роля в дълголетието. Тези сигнални пътища могат да бъдат модулирани, от една страна с рапамицин, който инхибира TOR, и от друга страна с метформин и ресвератрол (чиито преки цели все още се обсъждат).
В допълнение, мутации в транскрипционните фактори FOXA⁄PHA-4 [14], NRF2⁄SKN-1 [23], FOXO⁄DAF-16 [17], HSF1⁄HSF-1 (фактор на топлинен шок протеин 1) [24] и HIF1/HIF-1 (индуцируем от хипоксия фактор 1) [25] също потиска ефекта от различните протоколи за ограничаване на калориите върху дълголетието в C. elegans. Понастоящем взаимодействията между различните ефектори, тъканите, в които те функционират, и връзката им с метаболитните промени по време на реакцията на ограничаване на калориите не са напълно изяснени. Характерно за всички тези ефектори обаче е участието им в клетъчния отговор (и) на различни стресове (протеинови, окислителни, хипоксични и др.), От тяхното откриване до създаването на програма за транскрипция и пост-транслация модификации, позволяващи на клетката да се адаптира към него.
Ограничение на калориите и рак
Ограничаването на калориите също намалява честотата на рака. Работа, публикувана още през 80-те години на миналия век, описва, че мишките, подложени на ограничаване на калориите, показват не само удължаване на живота си, но и 50% намаляване на честотата на спонтанни ракови заболявания [26]. Съвсем наскоро 20-годишно надлъжно проучване при резус маймуни съобщи за подобни резултати [11]. Все още не са известни молекулярните и клетъчните механизми, участващи в инхибирането на туморния растеж. Неотдавнашната работа, проведена в нашата лаборатория, отваря интересни пътища.
Генът slcf-1, нов играч за удължаване на живота на C. elegans
За да изследва връзката между рака и стареенето в цял организъм, нашият екип от няколко години изучава ролята на PTEN фосфатазата (фосфатаза и хомолог на тензин) при регулиране на експлоатационния живот на C. elegans. PTEN е вторият най-често мутирал ген след стр53, при солидни тумори при хора. Нашата работа показа, че регулаторните области на протеина PTEN, които са важни за неговата роля в туморогенезата, също участват в модулацията на дълголетието в C. elegans [27]. Регулирането на продължителността на живота чрез PTEN включва по-специално отрицателната регулация на сигналния път I/IGF1-R, но също така независимо неговото функционално взаимодействие с P53, FOXO и сериновата треонин киназа SMG-1 [28]. Нашата работа разкри също участието на PTEN в удължаването на продължителността на живота в отговор на ограничаването на калориите. Всъщност екран, целящ да идентифицира другите пътища, контролирани от PTEN, които се намесват в удължаването на продължителността на живота, ни позволи да идентифицираме нов участник в този процес, генът slcf-1 който кодира предполагаем транспортер на пируват.