Механизмът на никотиновата зависимост
Никотинът попада в тялото през кожата, храносмилателния и дихателния тракт и само за 10 секунди достига до мозъка. След вдишване никотинът предизвиква няколко физиологични реакции:
- значително увеличение на сърдечната честота и кръвното налягане
- свиване на кръвоносните съдове
- спад на температурата в горните и долните крайници
- модификация на мозъчните вълни
- мускулна релаксация
Никотинът стимулира секрецията на допамин, невротрансмитер, който играе важна роля за възприемането на удоволствието. Повишените нива на допамин генерират добро настроение, а вниманието и концентрацията се увеличават.
Всеки път, когато човек консумира тютюн, допаминът се освобождава и никотиновите рецептори са нащрек. С течение на времето обаче рецепторната чувствителност намалява и нормалните нива на допамин вече не са достатъчни, за да предизвикат усещането за удоволствие.
Неврологичният дисбаланс, свързан с това непрекъснато стимулиране на допаминовите рецептори, превръща никотиновата интоксикация в хроничен проблем.
Но никотиновата зависимост не е само физическа. Социалните и поведенчески фактори действат и върху пристрастяването: стимулиращият или релаксиращ ефект, причинен от никотина, удоволствието от жеста, асоциирането с приятни моменти (първото кафе за деня, хранене с приятели и др.). Съществува и силен психологически аспект на пристрастяването, който кара пушачите да свързват тютюнопушенето с много социални дейности. Всички тези фактори превръщат пушенето в навик, който е трудно да се изкорени.
Фазите на никотинова зависимост
Изучаване и поддържане на тютюнопушенето
Симптоматология на абстинентния синдром
Рецидив
Пушачите, които се опитват да се откажат от пушенето, запазват склонността си да пушат седмици, месеци или дори години след отказването от тютюнопушенето. Възстановяването на тютюнопушенето, подобно на връщането към други пристрастяващи вещества, се случва след излагане на дразнители, места, хора, които предизвикват желание за пушене. Стресът може да ускори възобновяването на тютюнопушенето.
Лекарството за пристрастяване към никотин действа и на трите фази. Лекарството има за цел да облекчи ефектите на никотина, да облекчи емоционалните и соматични симптоми, причинени от синдрома на отнемане и особено да предотврати връщането към пушенето. Лекарството се прилага до изчезването на невробиологичния субстрат, който поддържа феномена на никотинова зависимост.
Никотинът произвежда своите ефекти чрез свързване с ацетилаколиновите рецептори в лимбичната система на мозъка. Тук има допаминергични неврони, които чрез стимулация освобождават допамин, чиито действия се упражняват върху мозъчните области, участващи в обработката на информация, паметта и емоциите, като ядрото на акумула, хипокампуса, амигдалата и префронталната кора. Повишаването на нивото на допамин в лимбичната система генерира чувство на удовлетворение, еуфория. Никотинът стимулира освобождаването на допамин от лимбичната система чрез свързване с ацетилхолиновите рецептори в допаминергичните неврони.
Никотинът също така косвено стимулира освобождаването на допамин чрез свързване с ацетилхолиновите рецептори, разположени в глутаматергичните възбуждащи неврони и GABAergic инхибиторите. Тези неврони се намират в nucleus accumbens, хипокампус, префронтална кора, амигдала, педункуло-понтинови тегментални ядра, те медиират активността на допаминергичните неврони. Свързването на никотин с ацетилхолиновите рецептори, разположени в глутаматергичните неврони, причинява освобождаването на глутамат, което от своя страна стимулира допаминергичните неврони.
Свързването на никотина с ацетилхолиновите рецептори, разположени върху GABAergic неврони, води до освобождаване на гама аминомаслена киселина (GABA), която инхибира допаминергичните неврони. Както глутаматът, така и невротрансмитерът GABA играят важна роля в развитието на никотинова зависимост. Ацетилхолиновите рецептори присъстват в невроните, които освобождават невротрансмитери като опиати, норепинефрин, серотонин, орексин, канабиноиди; Ролята на тези невротрансмитери в генерирането на никотинова зависимост не е напълно проучена.
Пристрастяване към тютюна и задействащи фактори
Инициирането и поддържането на тютюнопушенето се поддържат от усещанията, предизвикани от пушенето: еуфория, релаксация и подобрено внимание и памет. Прекратяването на тютюнопушенето генерира негативни състояния като депресия, тревожност и нарушено внимание и памет. Именно тези отрицателни състояния са отговорни за рецидив.
Основното пристрастяващо вещество в тютюна е никотинът. Други пристрастяващи съединения са ацеталдехид, β-карболин.
Стрес и тютюнопушене
Стресът играе важна роля за започване на тютюнопушене, поддържане и повторение след период на въздържание. Пушачите твърдят, че стресът е основният фактор, който отключва необходимостта от пушене. Пушенето е по-интензивно сред пушачите, които работят в трудни условия. Също така е забелязано, че излагането на стресови фактори, като шум, предизвиква необходимостта от пушене. Тревожността също предизвиква употребата на тютюн.
Въпреки че пушачите твърдят, че основният фактор, който предизвиква необходимостта от пушене, е освобождаването от стреса, някои проучвания показват, че пушенето повишава нивото на субективния стрес и че всъщност, пушенето не облекчава стреса, а само влияе на настроението в контекста на лишаването от никотин. Пушачите са намалили субективните нива на стрес веднага след пушенето и нивата на стрес се увеличават в интервала между цигарите поради намалената концентрация на никотин.
Депресия и тютюнопушене
Няколко проучвания разглеждат връзката между детската депресия при подрастващите и пушенето по-късно. Забелязано е, че както депресията, така и агресията значително увеличават вероятността от тютюнопушене през юношеството. В същото време детската депресия причинява депресия по време на юношеството. Изглежда, че честотата на пушачите е два пъти по-висока при депресирани в сравнение с лица без депресия.
Депресията не само увеличава риска от тютюнопушене, но пушенето сред лица без депресия може да увеличи риска от развитие на депресия.
Посттравматично стресово разстройство и тютюнопушене
Тревожност и тютюнопушене
Друга доказана връзка е между тревожността и тютюнопушенето. Също така тревожните индивиди имат по-висока предразположеност към пушене в сравнение с другите. В проучване, проведено в Австралия 18, 8% от пушачите не показват тревожност, а 45, 8% са тревожни хора. Процентът на пушене е по-висок при хора с различни тревожни разстройства: пристъпи на паника, агарофобия, обсесивно-компулсивно разстройство.
Друго откритие е, че пушенето може да предизвика тревожност. Доказано е, че пушенето може да предизвика първата паническа атака при пушачите спрямо непушачите. Пушенето също увеличава риска от развитие на панически атаки при въздържане.
Спирането на тютюнопушенето причинява синдром на отнемане, който се характеризира с намалени положителни настроения и инсталиране на отрицателни: желание за пушене, тревожност, нарушения на концентрацията, хиперфагия, възбуда, безсъние. Пушенето през периода на въздържание намалява тези негативни състояния. Изчислено е, че 49-76% от пушачите отказват след седмица, 72-85% след един месец и 80-90% след три месеца. Само 3-5% от пушачите, които се отказват, се въздържат за поне 12 месеца.
Пушенето и оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HHA)
Тютюнопушенето и спирането на тютюнопушенето влияят върху освобождаването на ACTH и кортизол. Тютюнопушенето активира HHA важността на явлението в зависимост от количеството никотин в цигарата, броя на цигарите и интервала между цигарите. Количеството вдишан никотин е 15% от общото количество никотин в цигарата.
Повече от 2 mg вдишван никотин повишава нивата на кортизол и ACTH. Забелязано е, че приливът е интензивен през първите 5 минути след пушенето. Дозите хормони показват, че нивата на АСТН се повишават през първите 5 минути тютюнопушене и достигат връх след 20 минути, а кортизолът се увеличава през първите 10 минути и достига пикове след 60 минути. Решаващо е, че пушенето активира оста HHA. Оста HHA обаче не участва в благосъстоянието, което пушачът изпитва веднага след поглъщане на никотин.
Забелязано е, че две седмици след спиране на тютюнопушенето нивата на кортизол са значително по-ниски, отколкото по време на пушене. Но с въздържанието се причинява драматичното намаляване на нивата на кортизол при пушачи, лекувани с никотинови пластири.
Невротрансмитери и никотинова зависимост
допамин
Допаминът е отговорен за ефектите на никотина. Лабораторни експерименти с животни показват, че прилагането на никотин увеличава освобождаването на допамин, а прилагането на съединения, които блокират свързването на допамин с неговите рецептори (D1, D2, D3, D4 и D5), намалява ефекта на никотина.
По време на синдрома на отнемане освобождаването на допамин намалява. При никотинозависими плъхове индуцирането на синдром на отнемане чрез прилагане на антагониста на ацетилхолиновия рецептор, мецемиламин, води до намаляване на нивата на допамин в ядрото на акумулацията. Намаляването на производството на допамин корелира със соматичните и афективни признаци, произведени от абстинентния синдром. Лекарствата на базата на допамин за спиране на тютюнопушенето се изследват, действайки върху симптомите на отнемане и блокирайки ефекта на никотина.
глутамат
Това е възбуждащ невротрансмитер, който играе важна роля в развитието на пристрастяването. Никотинът насърчава освобождаването на глутамат чрез свързване с ацетилхолиновите рецептори в пресинаптичната цепнатина на глутаматергичните неврони в nucleus accumbens, амигдала, хипокампус и префронтална кора.
Глутаматът, освободен след прилагане на никотин, се свързва с глутаматните рецептори в допаминергичните неврони. В резултат на това увеличените количества допамин се освобождават от допаминергичните неврони в ядрото на акумула. Ефектите на никотина могат да бъдат облекчени чрез прилагане на редуциращи глутамат съединения. Никотин-стимулирано освобождаване на допамин е наблюдавано при експериментални животински модели на антагонисти на глутаматните рецептори. Тези резултати предполагат, че намаленото предаване на глутамат може да улесни спирането на тютюнопушенето, като намали ефекта на никотина.
По време на синдрома на отнемане след хронично излагане на никотин, предаването на глутамат намалява и настъпват промени в глутаматните рецептори. Той също така намалява глутаматния транспортер (GLT1) в ядрото на натрупването и глутамат-цистиновия транспортер (xCT). Тези транспортни протеини са разположени в глиални клетки с противоположни роли в регулирането на концентрацията на синаптичен глутамат. GLT 1 намалява синаптичната концентрация на глутамат, който пренася в глиалната клетка, докато xCT премахва глутаматните везикули от глиалната клетка в синапса в замяна на цистин. Намаляването на регулацията на GLT1 и xCT по време на феномена на отнемане са компенсаторни механизми за изчерпване на синаптичния глутамат.
Резултатите показват, че синдромът на отнемане след хронично излагане на никотин се характеризира с намалена глутаматергична трансмисия. Лекарствата, които повишават концентрацията на синаптичен глутамат, облекчават симптомите, причинени от синдрома на спиране на тютюнопушенето.
Въздържащите се пушачи свързват хората, местата, ситуации с усещането за благополучие, породено от пушенето, като по този начин са решени да пушат отново. В случай на излагане на събития, свързани с тютюнопушенето, той стимулира освобождаването на глутамат от мезолимбичната система с възобновяване на консумацията на никотин. Хората блокират невротрансмитера глутамат, за да предотвратят рецидив.
Друг начин за намаляване на асоциациите, насочени към опушени спомени, които не могат лесно да бъдат изтрити, е да се заменят тези спомени, които отново задействат желанието за пушене, с нови спомени, които предотвратяват желанието за пушене.
Прилагането на агонисти на mGlu2/3 рецептора намалява нуждата от никотин и също така намалява склонността към повторно пушене в случай на излагане на събития, които отключват тенденцията да се пуши отново. Агонистите на MGlu2/3 рецепторите улесняват спирането на тютюнопушенето и предотвратяват рецидиви. Алостеричните модулатори за mGlu2/3 рецептора също са ефективни за лечение на шизофрения и са по-ефективни при лечението на пристрастяване, отколкото агонистите на mGlu2/3 рецептора. необходими са допълнителни проучвания, за да се подчертае ефикасността на тези съединения. Прилагането на съединения, които увеличават глутаматергичната невротрансмисия чрез блокиране на пресинаптичните mGlu2/3 инхибиторни рецептори, премахва депресията, свързана със синдрома на отнемане. Антагонистите на MGlu2/3 рецепторите са ефективни при лечението на негативните симптоми, причинени от синдрома на отнемане.
Лекарствата, които блокират mGlu5 рецептора, намаляват приема на никотин и отслабват компенсаторните ефекти, предизвикани от употребата на никотин. В същото време тези лекарства предотвратяват рецидиви при хора. Но mGlu5 рецепторните антагонисти влошават депресията и соматичните прояви на абстиненционен синдром. Следователно, антагонистите на mGlu5 рецепторите насърчават спирането на тютюнопушенето и предотвратяват рецидиви след период на въздържание, но могат да влошат симптомите на синдрома на ранно отнемане.
Алостеричните mGlu5 рецепторни модулатори са по-ефективни от антагонистите. Понастоящем тези съединения се оценяват клинично за състояния като гастроезофагеален рефлукс, мигрена и болка.
NMDA рецептори
Прилагането на съединения, които намаляват невротрансмисията на глутамат чрез блокиране на NMDA рецепторите, намалява прилагането на никотин. NMDA рецепторните антагонисти намаляват ефекта на никотина. В малко проучване мемантинът, антагонист на NMDA рецептор с нисък афинитет, който също блокира ацетилхолиновия рецептор, не намалява употребата на цигари или апетита при пушачите. Антагонистите с висок афинитет към NMDA рецептора предизвикват невротоксични и психогенни странични ефекти при хората, поради което приложението на тези лекарства не се препоръчва.
Невротрансмисията на глутамат може да бъде блокирана чрез прилагане на съединения, които блокират свързването на глицин с NMDA рецептора. Съединението, което заема мястото на свързване на глицин върху NMDA рецептора, като по този начин намалява ефектите на никотина и насърчава спирането на тютюнопушенето.
Прилагането на D-циклосерин, който е ко-агонист на NMDA рецептора, който активира, се използва за лечение на тревожност и фобия. Пушачите, получили d-циклосерин, имат по-ниско желание да пушат, когато са пасивно изложени на цигарен дим в сравнение с плацебо.
AMPA приемници
Прекратяването на тютюнопушенето причинява негативни състояния като раздразнителност, разстройства на настроението и депресия. Това обяснява необходимостта от връщане към този навик сред пушачите, които се опитват да откажат.
При животински модели инхибирането на глутаматергичното предаване чрез прилагане на съединение, което блокира AMPA рецепторите, намалява реакцията към стимули, които предизвикват желание за пушене и предизвикват състояние на депресия, подобно на това при синдрома на отнемане. Поради това се предполага, че антагонистите на AMPA рецепторите влошават негативните афективни прояви, предизвикани от отнемането на никотина.
Лекарствата, които стимулират AMPA рецептори, като AMPA рецепторни агонисти или рецепторни модулатори, подобряват негативните прояви на синдрома на отнемане.
Транспортери на глутамат
Гамаино маслена киселина (GABA)
Ролята на GABA в абстиненцията и синдрома на рецидив
Забелязано е, че чрез прилагане на съединения, които увеличават невротрансмитера GABAergic, намалява нуждата от никотин и проявите на синдрома на отнемане. По този начин лечението, което увеличава освобождаването на GABA, може да предотврати рецидив.
Лекарствата за отказване от тютюнопушене, които действат чрез невротрансмитера GABA, упражняват своя ефект чрез инхибиране на намаляването на нивата на невротрансмитер или чрез активиране на GABAergic рецептори.
Нивата на GABA могат да бъдат необратимо повишени чрез инхибиране на GABA трансаминазата, която е първият ензим, участващ в метаболизма на GABA. Прилагането на гама винил GABA (вигабатрин), който инхибира GABA трансаминазата, намалява нуждата от никотин и следователно намалява ефектите на никотина. Вигабатрин е лекарство, което може значително да помогне на пушачите да се откажат. Използва се също за лечение на детски спазъм и за епилепсия. Неблагоприятните ефекти включват нарушения на зрението, които ограничават употребата на лекарството, за да се откажат от тютюнопушенето.
Прилагането на агенти, активиращи GABAB рецептора, като агонисти, намалява нуждата от никотин. Ако желанието за пушене продължава след многократно приложение, се развива толерантност към лекарството. Агонистите на GABAB рецепторите насърчават спирането на тютюнопушенето. В двойно-сляпо клинично изпитване е даден рецепторен агонист, баклофен, който намалява броя на цигарите и намалява необходимостта от повторно пушене по време на карентния период. Страничните ефекти на тези агонисти са двигателни нарушения, които засягат качеството на живот и ограничават прилагането на тези лекарства при хора.