Медикаментозна терапия на миоматоза на матката с препарата улипристал ацетат - актуализация
Фармакологично лечение на миома на матката с Ulipristal Aacetate: актуализация
Обобщение
Myoma uteri са най-често срещаните доброкачествени тумори на матката. Честотата на миома при жени в репродуктивна възраст варира между 20 и 50% в литературата. Миомите са единствената причина за безплодие и стерилитет при малък брой жени, които желаят да имат деца.Има много възможности за лечение на миомни възли, вариращи от консервативна терапия до хирургично отстраняване на матката. Лечението с улипристалов ацетат (UPA, Esmya®) се оказа много ефективно през последните години, особено при пациенти с плодовитост. Извършено е подробно разследване и анализ на риска и ползата по пет съобщения за случаи на тежки чернодробни нарушения поради възможна причинно-следствена връзка между UPA и остра чернодробна недостатъчност. Тази процедура за оценка на риска беше завършена през юли 2018 г. след решението на Комисията на ЕС. Той съдържа индикационни ограничения и ново противопоказание, както и изисквания за необходимото наблюдение на чернодробната функция като мярка за минимизиране на риска. В тази теза тя е обсъдена по-подробно и е обяснено точното приложение на терапията с Esmya®.
Резюме
Myoma uteri са най-често срещаните доброкачествени тумори на матката. Честотата на миомите при жени в репродуктивна възраст варира между 20 и 50% в литературата. Миомите са единствената причина за безплодие и стерилитет при малък брой пациенти с фертилитет. Има много възможности за лечение на миомни възли, вариращи от консервативна терапия до хирургично отстраняване на матката. Лечението с улипристалов ацетат (UPA, Esmya®) се оказа много успешно през последните няколко години, особено при жени, които желаят да имат деца. Извършени са пет случая на тежки чернодробни нарушения и е извършена оценка на полза-риск поради възможна причинно-следствена връзка между UPA и остра чернодробна недостатъчност. Тази процедура за оценка на риска беше завършена през юли 2018 г. след решението на Комисията на ЕС. Включва индикационни ограничения и ново противопоказание, както и насоки за необходимото наблюдение на чернодробната функция като мярка за минимизиране на риска. В тази работа тя ще бъде обсъдена и ще бъде обяснено точното ново приложение на терапията с Esmya®.
Myoma uteri са най-често срещаните доброкачествени тумори на матката. Данните показват, че между 20 и 50% от жените в репродуктивна възраст са засегнати от миома, като клиничните симптоми са свързани с почти всяка втора диагноза. Ако етническата принадлежност е диференцирана, по-голямата част от пациентите имат само един миом, чийто диаметър е 1-2 cm в почти половината от случаите. Освен това по-голямата част от миомните възли са локализирани интрамурално и субсерозно, като броят и размерът се увеличават с настъпването на менопаузата [1].
Патогенеза
В момента механизмът на образуване на миомите не е напълно изяснен, но се предполага, че патологичната мускулна клетка се развива от една физиологична мускулна клетка поради все още неизвестни фактори. Размножаването на тази анормална мускулна клетка под въздействието на хормони поражда няколко дегенерирали мускулни клетки. Този процес е известен като клонална експанзия [2] и сега е известно, че естрогените и прогестагените играят съществена роля в развитието на миомите. Фактът, че при пациент с множество миоми е напълно възможно някои миоми да растат, докато други намаляват по размер [3, 4], ясно показва, че други допълнителни фактори влияят върху растежа на миомите.
Следователно е допустимо да се заключи, че това явление засилва поведенческата зависимост на миомите от локални фактори („фактори на растежа“ и „фактори, свързани с апоптозата“; Фиг. 1). Предклиничните проучвания показват, че концентрацията на прогестеронов рецептор А и прогестеронов рецептор В в миомите е значително по-висока, отколкото в околната миометрична тъкан. Освен това митотичните дейности и концентрацията на EGF-mRNA през втората половина на цикъла, т.е. при доминиране на прогестерона, са значително по-високи в сравнение с първата половина на цикъла. Известно е също така, че BCI-2 протеините в маточните лейомиоми се регулират надолу от прогестероните [5,6,7,8].
Местни фактори, които играят роля за намаляването или увеличаването на размера на миомата
Симптоми
Клиничните симптоми, причинени от миома, зависят от тяхното местоположение и размер (фиг. 2).
Различна локализация на миомата
Интрамуралните миоми представляват най-често срещаната група с 50% .Те причиняват главно нарушения на кървенето в смисъл на хиперменорея, дисменорея и менорагия. Заедно с субсерозните тумори, които съставляват 35% от миомата, те могат да причинят симптоми като запек, проблеми с микцията и дори болки в гърба, като оказват натиск върху съседните органи. Подмукозните миоми съставляват само 5% от заболяването и причиняват главно нарушения на кървенето, които в крайна сметка могат да доведат до вторична анемия. Те също са отговорни за намаляването на имплантацията и по този начин за намаляване на плодовитостта на жената [9,10,11].
Миома и безплодие
Миомите са единствената причина за безплодие и стерилитет при малък брой (приблизително 1–2,4% от пациентите). При пациенти, които не желаят да имат деца, миомите също се диагностицират при около 5–10% [12].
Има няколко хипотези, които се опитват да обяснят отрицателното въздействие върху плодовитостта, причинено от миомата. Поради местоположението и размера си миомите могат да доведат до механични препятствия, нарушаване на субендометриалните контракции и намалена готовност на ендометриума да приеме ембриона [13].
Последното е особено в случая със субмукозни миоми и интрамурални миоми, които водят до отклонение на маточната кухина [14].
терапия
Съществен елемент при лечението на миомите продължава да бъде принципът, че терапията трябва да започне бързо, когато се появят симптоми и тяхното бързо, голямо нарастване. За пациенти с диагностициран миом, за които тези аргументи не се отнасят, са достатъчни ехографски изследвания на интервал от 6 месеца.
Съществуват различни възможности за лечение на миома, вариращи от консервативна терапия с приложение на лекарства до хирургично отстраняване на матката (фиг. 3).
Възможности за терапия за лечение на миома
Терапия на миома с улипристал ацетат (UPA)
Препаратът улипристал ацетат с търговското наименование Esmya® принадлежи към групата на „селективните модулатори на прогестероновите рецептори“ (SPRM) и се характеризира, от една страна, с антагонистични, а от друга страна също и с леки агонистични ефекти върху прогестероновите рецептори. SPRM се прикрепят към прогестероновите рецептори и активират коактиваторите и корепресорите [15].
Улипристал ацетат се открива в кръвта в рамките на 15 минути след перорално поглъщане. Той достига най-високата си концентрация в рамките на 60 до 90 минути, като полуживотът от 38 часа е относително дълъг; екскретира се главно с изпражненията.
След като ефикасността и безопасността на улипристал ацетат 5 mg при лечението на миома бяха демонстрирани в международните клинични проучвания за одобрение PEARL I и PEARL II през 2012 г., първоначалното одобрение на ESMYA® в целия ЕС доведе до промяна на парадигмата в терапията на миома.
Докато при PEARL I промяната в общия обем на миома от стойността преди началото на лечението беше измерена чрез ЯМР, при PEARL II промяната в обема на трите най-големи миоми (медиана в%) беше измерена чрез ултразвук.
Може да се покаже, че терапията с UPA 5 mg води до намаляване на обема с поне 39%. В същото време хиперменореята беше намалена при над 90% от всички пациенти в хода на терапията [16, 17]. При тези пациенти, които са получавали улипристал ацетат като част от проучването, намаляването на обема на миома продължава 6 месеца след прекратяване на терапията. За разлика от това, при пациентите, на които е прилаган аналогът на GnRH, миомите почти са се върнали до първоначалния си размер 6 месеца след края на терапията. Ефектът от терапията с улипристал ацетат върху качеството на живот се определя с помощта на специфичен за миома въпросник (UFS-QOL). Установено е, че това е значително подобрено при пациенти на лечение с улипристал ацетат.
Тъй като нивото на естроген остава на физиологично ниво и поради това не се съобщава за типични менопаузални симптоми като горещи вълни, улипристал ацетат постига допълнително предимство пред аналога GnRH. Улипристал ацетат също се понася добре от пациентите в проучванията PEARL-I и PEARL-II; по-голямата част от нежеланите реакции са леки до умерени и отзвучават спонтанно. Следователно прекратяването на приема на лекарството не е било необходимо.
Страничен ефект от терапията с UPA беше наречен „промени в ендометриума, свързани с модулатора на прогестероновия рецептор“ (PAEC) и описва доброкачествена промяна в лигавицата под въздействието на SPRM, която вече беше описана няколко пъти. Хистологичната картина на тази промяна не трябва да се бърка с тази на хиперплазията. Тези промени, които се наблюдават при около 60% от жените, са обратими и регресират не по-късно от 3–6 месеца след края на терапията.
PAEC, от друга страна, се появяват отчасти като оток на стромата и отчасти като уплътняване и се причиняват от няколко митози в жлезите на ендометриума.
В заключение от проучванията PEARL I и PEARL II има три основни предимства по отношение на предоперативната подготовка на пациента:
Първо, има значително намаляване на кървенето, причинено от миома в рамките на 7 дни. Това води до стабилизиране на червената кръвна картина и по този начин до по-добра подготовка на пациента за операцията. Освен това, в повечето случаи се наблюдава намаляване на обема на миомата и това води до избора на по-малко инвазивни хирургични методи като лапароскопия и хистероскопия. В случаите, когато симптомите са значително намалени, улипристал ацетат може да доведе до значително подобряване на качеството на живот.
В двете проучвания на PEARL обаче употребата на улипристал ацетат е ограничена до 3 месеца.
Последващите проучвания PEARL III, PEARL III Extension и PEARL V впоследствие също потвърждават ефективността на дългосрочната терапия с UPA [18].
PEARL III и неговото удължаване успяха да покажат, че дългосрочната терапия на миомни възли с до 4 цикъла на лечение с UPA от по 3 месеца и включваща почивки между терапиите между терапиите е ефективна и с ниски странични ефекти. Проучването PEARL IV допълнително потвърждава използването на 5 mg UPA като дългосрочна или предоперативна терапия - с по-малко странични ефекти, отколкото в групата с дози от 10 mg, но със същата ефективност.
Ендометриална биопсия се извършва по различно време по време на тези проучвания, за да позволи хистологична оценка на ендометриума за PAEC. Същата честота на PAEC показва, че продължителната терапия с UPA не увеличава честотата на PAEC. 10-дневното приложение на NETA не може да намали честотата на PAEC, но доведе до настъпване на менструалния период по-рано и по-малко интензивно по време на почивката на лечението.
Откакто Esmya® стартира през 2012 г., общо 765 000 пациенти са лекувани в цял свят. Въпреки това, поради възможна причинно-следствена връзка между UPA и остра чернодробна недостатъчност, беше необходимо задълбочено проучване на този риск и въздействието върху съотношението полза-риск от UPA.
Пет случая на тежки чернодробни увреждания след употребата на лекарството UPA 5 mg, от които 4 случая се нуждаят от чернодробна трансплантация, подтикнаха тази процедура. В резултат на това на 30 ноември 2017 г. Европейската комисия стартира процедура за сезиране в съответствие с член 20 от Директива 2001/726/ЕО въз основа на данни за фармакологична бдителност. Европейската процедура за оценка на риска за лекарството Esmya® завърши на 26 юли 2018 г. след решение на Комисията на ЕС [19].
Резюме на делата
Случай 1 (55 години, Португалия): Патологичните находки на експлантирания черен дроб и ранната поява на неспецифични симптоми предполагат съществуващо чернодробно заболяване.
Случай 2 (на 58 години, Франция): Патологичните находки на експлантирания черен дроб показват съществуващо хронично чернодробно заболяване, причинено от цироза.
Случай 3 (на 45 години, Франция): фулминантният хепатит, причинен от HHV 6, не може да бъде изключен.
Случай 4 (46 години, Германия): Не може да се изключи напълно инфекция с хепатит Е (HEV), която може да има фулминантно протичане. Пациентът почина няколко месеца след чернодробната трансплантация поради неконтролируем сепсис от терапия с имуносупресори.
Процедурата не установява окончателна причинно-следствена връзка между употребата на Esmya® и тежкото увреждане на черния дроб на пациентите. Въз основа на тези случаи е разумно да се предположи, че Esmya® понякога може да допринесе за увреждане на черния дроб, поне до определена вероятност.
Решението на Европейската комисия от 26 юли 2018 г. съдържа ограничения за индикации, ново противопоказание и изисквания за необходимото наблюдение на чернодробната функция като мерки за минимизиране на риска.
Извършване на тестове за чернодробна функция
Тест за чернодробна функция трябва да се извършва веднъж месечно преди началото на всеки интервал на лечение през първите два интервала на лечение и 2-4 седмици след спиране на лечението.
Лечението с Esmya® не трябва да започва, ако трансаминазите глутамат оксалоацетат трансаминаза (GOT/AST) или глутамат пируват трансаминаза (GPT/ALT) са повече от два пъти горната граница на нормалната стойност (изолирани или в комбинация с билирубин) ).
Лечението с Esmya® трябва да се прекрати, ако глутамат оксалоацетат трансаминаза (GOT/AST) или глутамат пируват трансаминаза (GPT/ALT) надвиши горната граница на нормалната стойност повече от три пъти.
Как се използва Esmya®?
Лечението с Esmya® трябва да започне през първата седмица на менструалното кървене. За лечебен цикъл се приема по 1 таблетка перорално дневно. След 12 седмици има приемна почивка [20].
Ако операцията не е възможна поради молба на пациента и/или по медицински причини, лечението с Esmya® може да продължи с допълнителен 12-седмичен цикъл на лечение след консултация с гинеколога. По-нататъшни курсове на лечение не трябва да започват най-рано през първата седмица от второто менструално кървене след завършване на последния цикъл на лечение (Фиг. 4).
