Макроглобулинемия Waldenstrom

Макроглобулинемия Waldenstrom е един от злокачествени моноклонални гамопатии. Това е състояние, характеризиращо се с наличието на високо ниво на макроглобулин-IgM, повишен серумен вискозитет и лимфоплазмацитен инфилтрат в костния мозък. Макроглобулинемията на Waldenstrom е клоново състояние на лимфоцитите от група B. Състоянието се счита за лимфоплазмоцитен лимфом.

Клиничните прояви на това състояние са резултат от наличието на IgM парапротеин и злокачествен лимфоплазмацитен инфилтрат на костния мозък и други тъкани. Клиничното представяне на макроглобулинемията на Waldenstrom е подобно на това при множествения миелом, с изключение на това, че органомегалията е често срещана при макроглобулинемия на Waldenstrom и необичайна при множествен миелом и бъбречни заболявания, а литичните лезии са рядкост при макроглобулинемия, но са често срещани при множествения миелом.

Секрецията на парапротеин М води до хипервискозитет и съдови усложнения поради физичните, химичните и имунологичните свойства на парапротеините. Моноклонален IgM определя:

синдром на хипервискозитет
криоглобулинемия тип 1 и 2
аномалии на коагулацията
сензомоторна периферна невропатия
болест на съсирването и анемия
първична амилоидоза и съхранение в тъканите на аморфен IgM в кожата, стомашно-чревния тракт, бъбреците и други органи.

Неопластичните лимфоплазмацитни клетки инфилтрират костния мозък, далака и лимфните възли. Рядко тези клетки могат да проникнат в белите дробове, черния дроб, стомашно-чревния тракт, бъбреците, кожата, очите и централната нервна система. Инфилтрацията в тези органи причинява много клинични симптоми и признаци. Понякога IgM парапротеинът също има активност на ревматоиден фактор, антимиелинова активност, която допринася за периферната невропатия и антикоагулантната активност на лупуса.

Макроглобулинемия Waldenstrom е хронично лимфопролиферативно състояние със средна преживяемост от 78 месеца. Най-важните причини за смърт са прогресията на пролиферативното заболяване, инфекцията, сърдечната недостатъчност и други причини, включително бъбречна недостатъчност, инсулт и стомашно-чревно кървене. Трансформацията в по-агресивен имунобластичен вариант е рядка.

За асимптоматично заболяване не е показано лечение. Пациентите се наблюдават внимателно за периодично измерване на М компонент, имуноглобулин и серумен вискозитет. Терапевтична интервенция при макроглобулинемия Waldenstrom може да се раздели на лечение на IgM парапротеинови усложнения и лечение на заболяването само по себе си. Наличната текуща терапия включва:

плазмафереза
алкилиращи агенти
интерферон алфа
пуринови нуклеозидни аналози
висока доза химиотерапия
спленектомия
ритуксимаб
талидомид
трансплантация на костен мозък.

Спешно лечение за хипервискозитет е плазмаферезата. След това се въвежда химиотерапия за поддържане на ниски нива на имуноглобулин.

Ефективността на химиотерапията се наблюдава чрез протеинова електрофореза и оценка на признаци и симптоми на активно заболяване. Пациентът може да представи пълен отговор с изчезването на моноклоналния протеин към серумна електрофореза, без хистологични данни за увреждане на костния мозък, разрешаване на лимфаденопатия, органомегалия, частичен отговор с 50% намаляване на концентрацията на IgM и 50% намаляване на лимфаденопатията и органомегалия или отговор незначителен с 25% намаление на IgM и без нови признаци и симптоми на активно заболяване.

Патогенеза и причини

Знаци и симптоми

Макроглобулинемията на Waldenstrom е заболяване на възрастните хора. Повечето пациенти са в седмото или осмото десетилетие от живота си. Дебютът е коварен и неспецифичен. Много пациенти са безсимптомни при представяне и случайно се диагностицират при рутинни кръвни изследвания. Слабост, анорексия и загуба на тегло са най-честите симптоми.

Презентационните елементи на тези пациенти включват:

слабост - 66%, анорексия - 25%
периферна невропатия - 24%
загуба на тегло - 17%, треска - 15%
Феноменът на Рейно - 11%.

Дължими симптоми хипервискозитет Те включват:

кървене
виене на свят
главоболие
замъглено виждане
проблеми със слуха или зрението.

Визуалните промени като диплопия, замъглено зрение и спонтанно кървене с леки травми могат да бъдат проявите на появата. Пациентите често имат анамнеза за коремно кървене. Стомашно-чревните прояви включват малабсорбция, кървене и диария.

Физическо изследване

Описаните физически елементи са резултат от тъканна инфилтрация от злокачествени клонинги, хиперваскуларност, причинена от реакции антиген-антитела, предизвикани от парапротеин и нарушение на хомеостатичната система.
Елементите, описани при физическия преглед, включват:

хепатомегалия - 20%, спленомегалия - 19%
лимфаденопатия - 15%, лилаво - 9%, хеморагични прояви - 7%.

Психично състояние включва летаргия, ступор и дори кома. Инфилтрацията на мозъка от злокачествени клонинги може да причини синдром на объркване, загуба на паметта, дезориентация и двигателни аномалии, наречени синдром на Bing-Neel. Папиларен оток с цироза и кръвоизлив може да бъде очевиден при фундоскопско изследване. Невропатията е бавно прогресираща, дистална, симетрична и сензомоторна. Описани са други варианти, включително хронична атаксична невропатия, известна като синдром на Miller-Fisher (вариант на синдрома на Guillain-Barre). POEMS синдром (полиневропатия, органомегалия, ендокринопатия, протеинM и кожни промени) също е свързан с макроглобулинемията на Waldenstrom.

хепатоспленомегалия и лимфаденопатия са често срещани. Кожни прояви включват пурпура, булозна кожна болест, папули по крайниците, кожни плаки и възли, синдром на хронична уртикария-Шницлер, феномен на Рейно, livedo reticularis и акроцианоза. Увреждане на белите дробове рядко е, с възли, маси, паренхимни инфилтрати и плеврит. Застойна сърдечна недостатъчност е необичайна проява, проявяваща се с разширение на яремната вена, изместен апикален импулс, галоп Z3, белодробни хрипове при аускултация и периферен оток. Описани са периорбитални маси в резултат на инфилтрация в ретро-орбиталните структури и слъзните жлези, причиняващи проптоза, парализа на очните нерви. Поражението на костите и амилоидозата са редки.

Еволюция и усложнения

Парапротеинова секреция М води до хипервискозитет и съдови усложнения поради физическите, химичните и имунологичните свойства на парапротеините. Моноклонален IgM определя:

синдром на хипервискозитет,
криоглобулинемия тип 1 и 2,
аномалии на коагулацията,
сензомоторна периферна невропатия,
болест на съсирването и анемия,
първична амилоидоза
съхранение на аморфен IgM в кожата, стомашно-чревния тракт, бъбреците и други органи.

Неопластични лимфоплазмацитни клетки инфилтрира костния мозък, далака и лимфните възли. Рядко тези клетки могат да проникнат в белите дробове, черния дроб, стомашно-чревния тракт, бъбреците, кожата, очите и централната нервна система. Инфилтрацията в тези органи причинява много клинични симптоми и признаци. Понякога IgM парапротеинът също има активност на ревматоиден фактор, антимиелинова активност, която допринася за периферната невропатия и антикоагулантната активност на лупуса.

Усложнения на макроглобулинемията на Waldenstrom Те включват:

синдром на хипервискозитет, зрителни аномалии, вторични за синдрома на хиперваскозитета
диария и малабсорбция вследствие на стомашно-чревни увреждания
бъбречно заболяване, по-рядко
сърдечна, бъбречна, чернодробна, белодробна и ставна амилоидоза
хеморагични прояви вследствие на дисфункция на тромбоцитите и аномалии на факторите на коагулация и фибриноген
Феноменът на Рейно, вторичен за криоглобулинемията
повишена предразположеност към инфекции поради В или Т лимфоцитна дисфункция
сърдечна недостатъчност, повишена честота на лимфоми, миелодисплазия, левкемии.

Диагностична

Лабораторни изследвания

Демонстрация на моноклонален пик на IgM и злокачествени клетки, свързани с макроглобулинемия на Waldenstrom чрез аспирация и биопсии на костен мозък
пълна кръвна картина, еритроцитен индекс, брой тромбоцити, периферно изследване
има нормоцитна анемия, нормохром, левкопения и тромбоцитопения
Анемията е най-честият елемент, присъстващ при над 80% от пациентите със симптоматично заболяване
периферното изследване показва плазмени лимфоцити, нормохромни еритроцити, нормоцитни
неутропения може да бъде описана при някои пациенти
тромбоцитопения е описана при 50% от пациентите с хеморагична диатеза
скоростта на утаяване на еритроцитите може да бъде висока
Креатининът понякога е повишен, а електролитите ненормални
хиперкалциемия е описана при 4% от пациентите
Нивата на LDH често са високи, което показва увреждане на тъканите
ревматоиден фактор, криоглобулини, директен антиглобулин и студен аглутинин могат да бъдат положителни
бета2-микроглобулинът и С-реактивният протеин не са специфични
могат да присъстват аномалии на коагулацията, протромбиновото време, частично активираното тромбопластиново време и фиброногенът изискват оценка
имуноелектрофореза, имунофиксацията помага да се идентифицира вида на имуноглобулина, клоналността на леката верига и парапротеиновата моноклоналност
трябва да се измери плазмен вискозитет
Протеинурия на Bence-Jones се наблюдава при 40% от пациентите
Пациентите с периферна невропатия изискват изследвания на нервната проводимост и миелинова серология.

Образни изследвания

Рентгенография на гръдния кош оценява белодробни инфилтрати, възли или плеврит
компютърна томография на корема и таза показва коремна лимфаденопатия, хепатоспленомегалия
Магнитен резонанс показва увреждане на костния мозък при 90% от пациентите
Анализът на CSF за пациенти с променен психичен статус показва висока концентрация на протеин и парапротеин М.

Извършени процедури

За установяване на диагнозата са необходими аспирация на костен мозък и биопсия. Изследването на гръбначния мозък показва инфилтрация от малки лимфоцити с диференциация на плазмените клетки. Моделът на инфилтрация е дифузен или интерстициален в повечето случаи. PAS оцветяването е положително поради високото съдържание на полизахариди. Анормалните клетки имат включвания, наречени тела на Dutcher (IgM отлагания около ядрото).
Първичната амилоидоза е рядко усложнение на IgM гамопатията. Подозира се поради невропатии, нефротичен синдром или сърдечна недостатъчност. Практикува се аспирация на костен мозък, за да се демонстрират червени амилоидни отлагания в Конго.

Хистологично изследване. Анализът на костния мозък показва лимфоплазмацитни клетки. Плазмените клетки са малко на брой в сравнение с множествения миелом. PAS оцветяването е положително поради високата концентрация на полизахариди в клетките. Лимфоидните инфилтрати са или дифузни, или нодуларни. Нодуларният инфилтрат се радва на по-добра прогноза на заболяването.

Диференциална диагноза се причинява от следните заболявания:

хронична лимфоцитна левкемия
неходжкинов лимфом
моноклонални гамопатии с несигурен произход
множествена миелома.

Лечение

Спешна терапия

Текуща терапия за макроглобулинемия

Наличната текуща терапия включва:

плазмафереза
алкилиращи агенти
интерферон алфа
пуринови нуклеозидни аналози
висока доза химиотерапия
спленектомия
ритуксимаб
талидомид
трансплантация на костен мозък.

След това се въвежда химиотерапия за поддържане на ниски нива на имуноглобулин.
Най-често използваният алкилиращ агент е пероралният хлорамбуцил със или без преднизон в началната терапия, особено при възрастни хора. Степента на отговор е 60%, а средната преживяемост е 60 месеца. Оптималната продължителност на лечението е неизвестна. Циклофосфамидът самостоятелно или с преднизон също е полезен.

Пуриновите нуклеозидни аналози, флударабин и кладрибин показват активност срещу заболяването. Те са особено ефективни за първично резистентни пациенти, които имат рецидиви след алкилираща терапия. Степента на отговор е 36%, а степента на оцеляване е 84 месеца.
Анти-CD20 моноклоналните антитела, ритуксимаб, предизвикват 20-50% отговор, независимо от предишното излагане на друго лечение. Комбинираните терапии показват степен на отговор от 75%. Често се използват флударабин плюс ритуксимаб, флударабин плюс циклофосфамид, кладрибин плюс циклофосфамид и ритуксимаб.

Доказано е, че талидомид е ефективен срещу заболяването. Химиотерапията с трансплантация на периферни кръвни клетки е запазена за млади пациенти с първично рефрактерно заболяване или рецидив. Други използвани средства включват: интерферон алфа, прилаган в продължение на 6 месеца с 50% отговор, инхибитор на силденафил-фосфодиестераза, използван за лечение на еректилна дисфункция, бортезомиб - протеазен инхибитор.

Терапия на асимптоматични пациенти

Ремисия и наблюдение на пациентите

Стабилното заболяване се проявява с намаление под 25% и намаляване с по-малко от 25% на серумния клонален IgM без прогресия на лимфаденопатия/органомегалия, цитопения или клинично значими симптоми. Прогресиращото заболяване показва по-малко от 25% намаление на М протеина след потвърждение на второто измерване на електрофорезата.

Хирургична терапия

спленектомия изглежда е ефективен при някои пациенти, при които химиотерапията не е успяла. Хирургичното отстраняване на далака премахва основен източник на IgM-продуциращи клетки. Това е опция, рядко посочена от рутината.