Лимбични и темпорални модели на деактивиране на fmri и повишаващи настроението ефекти при транскутанни пациенти

От психиатричната и психотерапевтичната клиника на университета „Фридрих-Александър“ в Ерланген-Нюрнберг Директор: проф. Д-р. мед. Йоханес Корнхубер Лимбик и темпорални модели на деактивиране на fmri и ефекти за повишаване на настроението при стимулация на транскутанния блуждаещ нерв Встъпителна дисертация за получаване на докторска степен от Медицинския факултет на Университета Фридрих-Александър Ерланген-Нюрнберг, представена от Олга Киес от Тешлябинск

модели

Отпечатано с разрешението на Медицинския факултет на университета "Фридрих-Александър" Ерланген-Нюрнберг Декан: Лектор: Съ-рефер: Проф. Д-р мед. Д-р h.c. J. Schüttler PD Dr. мед. Т. Краус проф. Д-р sc. бръмчене В. Форстър Ден на устния изпит: 17.08.11

Посветен на родителите ми, Лене и Хайнрих Киес

Съдържание 1.а. Обобщение 1.1. Предистория 1 1.2. a Цел 1 1.3. a Методи 1 1.4. a Резултат 1 1.5.a Заключения 2 1.b. Обобщение 3 1.1. b Предистория 3 1.2. b Методи 3 1.3. b Резултати 3 1.4. b Заключение 3 2 Въведение 4 2.1 История на стимулацията на блуждаещия нерв (VNS) при хората 4 2.2. VNS при пациенти с резистентни към терапия депресивни заболявания 5 2.3. VNS за лечение на невропсихични заболявания 6 2.3.1. Мигрена 6 2.3.2. Болест на Алцхаймер 7 2.3.3. Множествена склероза 6 2.3.4. Хранителни разстройства 8 2.4. Странични ефекти на VNS 8 2.5. Механизми на действие на VNS 9 2.6. Цел на настоящата работа 11 3 Материал и метод 13 3.1. Субекти 13 3.2. Психофизиологичен експеримент 13 3.3. Функционално ядрено-магнитен резонанс на мозъка (fmrt) 18 3.4. Статистическа оценка 21 4 Резултати 22 4.1. Психофизиологични експерименти 22 4.2. Функционално ядрено-магнитен резонанс на мозъка fmri 23 5 Дискусия 27 5.1. Ефекти от VNS 27 5.2. Психофизика 27 5.3. Централни ефекти на VNS 27 5.4. резултати от fmri 28 5.5. Ограничения на изследването 30 5.6. Outlook 31 5.7. Резюме 31 6 Библиография 33 7 Списък на съкращенията 40 8 Приложение 42 9 Публикация 45 10 Благодарности 46

2 стимулации. Не са наблюдавани значителни промени в пулса, кръвното налягане, вариабилността на сърдечната честота или периферната микроциркулация. 1.5.а. Заключение: t-vns води до положителни ефекти върху благосъстоянието при здрави индивиди. Тъй като наблюдаваните модели на церебрална активация са подобни на описаните за стимулация с имплантирани вагусови стимулатори, t-vns е обещаваща алтернатива за профилактика и терапия на различни невропсихични заболявания

14 Понастоящем това се превърна в стандартна мярка за регистриране на промени в настроението в различни клинични условия (Heimann et al., 1975; Koorengevel et al., 2000). По време на експеримента със стимулация на блуждаещия нерв тестваните лежат по гръб в отпуснато положение; честотата на пулса и кръвното налягане се измерват непрекъснато с помощта на маншет за пръсти. Измерванията на кръвния поток (лазерна доплерова флоуметрия, LDF; Periflux, Moore Instruments) бяха извършени върху проксималната фаланга на средния пръст. Стимулиращият електрод се състои от сребърна плоча (5 mm в диаметър), която е свързана към стимулационното устройство чрез меден кабел (виж фигура 1). Фигура 1: Сребърна плоча за прилагане на VNS във външния слухов проход. Този електрод е бил прикрепен към вътрешната страна на трагуса на вентралния външен ръб на левия външен слухов канал с помощта на мазилка (вж. Фигура 2), тъй като тук най-вероятно ушната сензорна инервация на блуждаещия нерв протича като периферен аферент (Frei and Osorio, 2001; Kraus et al., 2007; Serio et al., 1987).

15 Фигура 2: Схематично представяне на равнината на напречния разрез на външния слухов канал вляво. Втори електрод беше поставен върху дясната ръка (психофизични експерименти) или левия подбедрица (fmrt) с помощта на конвенционални EKG електроди с медни проводници (виж Фигура 3).

16 Фигура 3: Приложение на транскутанната VNS, включително настройка за измерване, като се използва примера на тествано лице. Бяха проведени различни тестови серии с различни настройки, за да се определят оптималните параметри на стимулация. Бяха намерени оптимална широчина на импулса от 20 µsec и честота от 8 Hz. Измерването беше рандомизирано (стимулация: LOW/HIGH) и просто заслепено. Електрическите стимули бяха приложени с широко използваното устройство TENS EMP2 expert (Schwa-Mediko GmbH, Ehringshausen, Германия). Преди всеки експеримент за всеки субект бяха определени индивидуалните прагове на възприятие и болка. Средният праг за първото възприемане на стимула е бил 4.0 ± 1.0 ma, а за болезнеността на стимула е 5.0 ± 1.0 ma.

19 В настоящото проучване е използван методът fmrt, свързан със събитието. Това търси области на мозъка, в които BOLD сигналът се увеличава успоредно на събитие, тук стимулиране на слуховия канал. За сеансите на fmrt се използва експериментална обстановка, идентична на тази, използвана в психофизичните проучвания, за стимулиране на клона на лявото ухо на блуждаещия нерв. Сесията на fmri се състоеше от три стимулационни серии (редуващи се НИСКО, ВИСОКО и НИСКО-ВИСОКО). Във всяка сесия бяха приложени 4 стимулационни периода от по 30 секунди, всеки последван от едноминутен период на почивка (вж. Фигура 5). Фигура 5: Вертикалните зелени ленти маркират периодите на стимулиране. Ядрено-магнитен резонанс са извършени на 1,5T Siemens Sonata MRI скенер (Siemens, Erlangen, Германия). Активираните области на мозъка бяха показани чрез EPI последователности (Echo Planar Imaging). Всеки функционален набор от данни се състои от 130 блока (и в случай на редуване на ниско-високо стимулиране от 200 блока), състоящ се от 20 среза, дебелина на среза = 4 mm TR = 300 ms, TE = 60 ms, ъгъл на обръщане = 90, сканиране TR = 3000 ms на блок, зрително поле = 220 220 mm 2, матрица с данни = 128 128 (Ringler et al., 2003).