Левкемия - симптоми, диагноза, терапия жълт списък

Левкемията е група ракови заболявания на кръвотворната система. В сравнение с други видове рак, левкемията е доста рядка.

определение

левкемия

Левкемията описва група ракови заболявания на хемопоетичната система, някои от които се различават значително по отношение на честотата, причините, възможностите за лечение и перспективите за излекуване.

Злокачествените клетки се делят и клонират неконтролирано и по този начин водят до избухване на левкемия. Дегенериралите незрели бели кръвни клетки изместват други кръвни съставки. Някои от пациентите имат значително увеличен брой левкоцити в кръвта си, но броят на левкоцитите също може да бъде нормален или дори нисък при диагностициране. В зависимост от вида на левкоцитите, от които възникват левкемичните клетки, се прави разлика между миелоидна и лимфна левкемия. Миелоидните левкемии започват от предшествениците на еритроцитите, тромбоцитите, гранулоцитите и моноцитите, лимфната левкемия от прекурсорните клетки на лимфоцитите.

По същество има остра и хронична форма и на двата вида левкемия. Острата левкемия може да се появи на всяка възраст. Те се развиват много бързо, обикновено са свързани с тежки симптоми и поради това трябва да бъдат лекувани незабавно. Лечението може да излекува състоянието. Хроничните левкемии, от друга страна, са коварни заболявания, които често остават незабелязани за по-дълъг период от време. Лечението често не е възможно.

По същество се прави разлика между следните четири вида левкемия:

Хроничната лимфоцитна левкемия (CLL) - подобно на много рядката космат-клетъчна левкемия - се класифицира като левкемия поради хода на заболяването. По принцип обаче тези заболявания са специални форми на злокачествен лимфом. Освен това има миелодиспластични синдроми (MDS) като предшественици на левкемия, които могат да се развият в остра левкемия.
По-нататък информацията ще се фокусира главно върху остра миелоидна левкемия (ОМЛ).

ОМЛ обикновено се характеризира с участие на костния мозък от 20% или повече. Болестта може да бъде разделена на различни подвидове. Класификацията FAB се основава на морфологични свойства, класификацията на СЗО на морфологични, цито- и молекулярни генетични характеристики.

Епидемиология

В сравнение с други видове рак, левкемиите са доста редки: в Германия те представляват около 2,7% от туморните заболявания при жените и 3,1% от туморните заболявания при мъжете. Всяка година в Германия 19,4 от 100 000 мъже и 14,1 от 100 000 жени развиват левкемия. По-голямата част от тях (96%) са възрастни, 4% са деца под 15-годишна възраст. Средната възраст на настъпване е 71 за мъжете и 73 за жените. Рискът от заболяване при децата намалява с увеличаване на възрастта и се увеличава непрекъснато от около 30-годишна възраст. Разпределението на възрастовите групи се различава в зависимост от вида на левкемията.

От общо 13 700 души, които са развили левкемия през 2014 г., около 10% са имали ХМЛ, 50% ХЛЛ и 40% острите форми ALL и AML.
Острата миелоидна левкемия (ОМЛ) е най-честата форма на остра левкемия при възрастни с над 80%, но представлява само една пета от всички случаи при деца до 15-годишна възраст. При средна възраст около 65 години при поставяне на диагнозата, AML се счита за заболяване на възрастните хора. Честотата на ОМЛ е около 3,7 болести на 100 000 жители годишно и нараства при пациенти на възраст над 70 години до над 100 случая на 100 000 жители.

причини

Подобно на други видове рак, левкемиите се развиват в резултат на генни мутации. При левкемия тези промени вероятно не са наследствени, а възникват случайно поради определени предразположения или влияния на околната среда.

Излагането на йонизиращо лъчение, бензоли, тютюн, продукти от минерални масла, бои, етиленови оксиди, хербициди и пестициди се считат за рискови фактори за развитието на ОМЛ. Цитостатиците като алкилиращи агенти и инхибитори на топоизомераза II (антрациклини, антрахинони, епиподофилотоксини) са сред най-важните причини. След употребата на алкилиращи агенти, поява на левкемия след 4-6 години и аберации на хромозоми 5 и/или 7, след употреба на инхибитори на топоизомераза II, поява на левкемия след 1-3 години и често свързани с аберации на хромозома 11 q23, но също и балансираната транслокация t (1,17). Освен това има 40% по-висок риск от заболяване при активните пушачи.

Не е необичайно AML да бъде свързана с миелодиспластичен синдром (MDS), например чрез анамнеза за MDS или типична за MDS морфология или цитогенетика.

Патогенеза

Произходът на AML е патологичната пролиферация на клонални миелоидни клетки, които най-вече принадлежат към силно пролиферативния пул на предшественици (т.е. CD34 +/CD38 +) или, по-рядко, към пула от стволови клетки (т.е. CD34 +/CD38-). Този пролифериращ клон обраства в здравия костен мозък и води до изчерпване на здравата хематопоеза с произтичащите клинични последици от гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. Могат да се наблюдават различни цитогенетични аберации: В допълнение към генните транслокации като транслокациите t (8; 21), t (15; 17) или инверсията inv (16), има и числени промени като тризомия 8, монозомия 7 или сложни промени с повече от три повтарящи се хромозомни аберации в един клон. Болестта може да се състои и от генетично различни субклонове в рамките на пациента; делът на клонингите може да се промени в хода на заболяването.

Симптоми

Симптомите на ОМЛ обикновено се развиват бързо в рамките на няколко седмици. Много пациенти се чувстват до голяма степен или напълно здрави за кратко време преди това. Някои пациенти почти нямат симптоми и левкемията се открива случайно по време на рутинен кръвен тест.

Много чести симптоми

  • Свързаност с анемия, бледност, умора, умора, намалена работоспособност, задух, обща слабост и неразположение
  • Треска, свързана с левкопения и/или повишена чувствителност към инфекции
  • Коремна болка и загуба на апетит поради засягане на органа на далака и/или черния дроб
  • Левкоцитоза поради свръхпродукцията на лимфни бласти.

Чести симптоми

  • Свързано с тромбопения кървене като петехии, хематом, епистаксис, продължително кървене напр. Б. след посещение при зъболекар или след наранявания, продължителни менструални периоди при жени, рядко и мозъчни кръвоизливи.
  • Оток на лимфните възли в областта на шията, подмишниците или слабините
  • Болки в ставите и костите от взривовете, разпространяващи се в костите

Редки симптоми

  • Инвазия на мозъка, гръбначния мозък или мозъчните обвивки с неврологични промени като главоболие, зрителни нарушения, повръщане или нервна парализа
  • Кожни промени и хлороми (отлагания от взривове, напр. В кожата или в костния мозък)
  • Задух.

Около 60% от пациентите показват левкоцитоза и левкемични взривове, независимо от броя на белите кръвни клетки. При левкоцитоза над 100 000/µl съществува риск от левкостаза с хипоксия, белодробно засенчване, кръвоизливи в ретината и неврологични симптоми (хематологична спешност). По-рядко се наблюдават алеукемични курсове с нормален или дори намален брой на левкоцитите, които се срещат по-често при вторична или свързана с терапията ОМЛ и при по-възрастни пациенти. При миеломоноцитна/монобластична диференцирана ОМЛ се наблюдават екстрамедуларни прояви като кожни инфилтрати, менингиоза левкемия, гингивална хиперплазия и инфилтрация на далака и черния дроб с честота над средната.

Диагноза

При съмнение за ОМЛ са необходими обширни изследвания на кръвта и костния мозък, за да се потвърди диагнозата. Дефиниращ заболяването дял на бластите ≥20% в периферната кръв или в костния мозък, особено когато се диференцира от миелодиспластичния синдром.

Прегледи за потвърждаване на диагнозата:

  • Анамнеза и констатации за физически преглед
  • Кръвна картина и диференциална кръвна картина
  • Цитология на костния мозък и цитохимия
  • Биопсия на костен мозък (задължително за punctio sicca)
  • Имунофенотипизиране
  • Цитогенетика
  • РИБА; ако цитогенетичният анализ е неуспешен: откриване на транслокации като RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL) и EVI1; или загуба на хромозома 5q, 7q или 17p
  • Молекулярна генетика (мутации):
    NPM1
    CEBPA
    RUNX1
    FLT3 (вътрешни тандемни дублирания (ITD), коефициент от мутант-див тип)
    TKD (кодони D853 и I836)
    TP53
    ASXL1
  • Молекулярна генетика (пренареждане на гени)
    PML-RARA
    CBFB-MYH11
    RUNX1-RUNX1T1
    BCR-ABL1.

Допълнителни изследвания/мерки:

  • Общо състояние (ECOG/оценка на СЗО)
  • Оценка на съпътстващите заболявания (напр. Оценка на HCT-CI)
  • Клинична химия, коагулация, анализ на урината
  • тест за бременност
  • HLA типизиране (вероятно и на братя и сестри) + CMV статус (при пациенти, подходящи за алогенна трансплантация на стволови клетки)
  • Хепатит и ХИВ серология
  • Рентгенова снимка на гръдния кош
  • EKG
  • Сърдечно ехо, белодробна функция
  • Мерки за запазване на плодовитостта (криоконсервация на сперматозоиди) при мъже с непълно планиране на семейството.

Поради комбинацията от морфология, цитохимия, имунофенотипиране, цито- и молекулярна генетика, диагнозата AML обикновено може да бъде поставена недвусмислено

Възможните диференциални диагнози са:

  • Остра лимфобластна левкемия
  • Остра левкемия с неясен произход
  • Вирусни инфекции (напр. Парвовирус B19, EBV, CMV или HIV)
  • Миелодиспластични синдроми
  • Витамин В12/анемия с дефицит на фолиева киселина
  • Апластична анемия
  • Лимфоми с левкемичен ход
  • Миелопролиферативни синдроми.

Класификация на СЗО

В настоящата класификация на СЗО бяха включени няколко балансирани транслокации или инверсии като отделни единици [t (15; 17), t (8; 21), inv (16), t (9; 11), inv (3)/t (3; 3), t (6; 9), t (1; 22)] и две образувания, дефинирани от молекулярна генетика (AML с NPM1 мутация и AML с биалелна CEBPA мутация). В допълнение, допълнителна подгрупа на AML се определя от генетични промени (AML с цитогенетични промени, свързани с миелодисплазия). Въз основа на тази класификация, над 50% от пациентите с ОМЛ вече могат да бъдат класифицирани, като се използват цитогенетични и молекулярно генетични характеристики. В сравнение с използваната преди това класификация на FAB, новата класификация предлага значителен напредък по отношение на обективност и възпроизводимост.

терапия

AML терапията трябва да се провежда в хематологично-онкологичен център и като част от терапевтично проучване. За центрове, които не са интегрирани в AML проучвателна група, се препоръчва терапия въз основа на валиден протокол за изследване.

В случай на морфологично подозрение или цитогенетични (t (15; 17)) или молекулярно биологични (PML-RARA) доказателства за остра промиелоцитна левкемия (APL, FAB M3), терапията с изцяло транс-ретиноева киселина (ATRA) трябва да започне незабавно, последвана от APL-специфична цитостатична терапия.

По принцип интензивната лечебна терапия на AML се разделя на индукционна терапия с цел пълна ремисия (CR) и терапия след ремисия за поддържане на CR. Шансът за постигане на CR е 70-80% за по-млади пациенти до 50-годишна възраст, спада до 50-60% за тези над 50 до 75-годишна възраст и е само между 30 и 40% над 75-годишна възраст. На пациенти в напреднала възраст с биологична възраст над 75 години и/или със значителни съпътстващи заболявания не трябва да се предлага интензивна, лечебна терапия с оглед на високата токсичност и преждевременната смъртност с шанс само около 10% от дългосрочната ремисия. Целта на терапията е да удължи живота с възможно най-доброто качество на живот. Основата тук е поддържаща терапия (Best Supportive Care, BSC), вероятно с добавяне на потенциално удължаващо живота цитостатично лечение.

Терапия от първа линия

Стандартната индукционна терапия (схема 3 + 7) при по-млади пациенти с биологична възраст под 60-65 години и без или малко съпътстващи заболявания включва комбинацията от тридневно приложение на антрациклин/антрацендион (напр. Даунорубицин 60 mg/m², идарубицин 10-12 mg/m², или митоксантрон 10-12 mg/m²) и 7 дни цитарабин (100-200 mg/m² непрекъснато). Индукционната химиотерапия трябва да започне възможно най-скоро след потвърждаване на диагнозата. Пациентите, които постигат CR, се нуждаят от консолидираща терапия, в противен случай се очаква бързо повторение на AML. Консолидиращата терапия може да се проведе с висока доза цитарабин или алогенна трансплантация на стволови клетки от кръв. Миелоаблативната химиотерапия с високи дози с автоложна трансплантация има подобна ниска смъртност, свързана с терапията, като висока доза цитарабин и понякога се използва като алтернативна опция за консолидация.

При по-възрастни, годни пациенти с биологична възраст над 65 години и без или малко съпътстващи заболявания, трябва да се отбележи, че както степента на ремисия, така и дългосрочните ремисии намаляват с увеличаване на възрастта и в същото време рискът от свързани с терапията усложнения се увеличава. Следователно възможностите и рисковете във възрастовата група трябва да бъдат внимателно преценени и обсъдени с пациента.

прогноза

Възрастта и молекулярните или цитогенетичните промени имат най-голямо влияние върху прогнозата. С увеличаване на възрастта шансът за постигане на пълна ремисия намалява, като в същото време рискът от рецидив се увеличава. Степента на 5-годишна преживяемост за пациенти под 30-годишна възраст е 60%, за пациенти между 45 и 54-годишна възраст 43% и между 55 и 64-годишна възраст 23% и продължава да намалява значително с по-напреднала възраст. Молекулярно-цитогенетичните промени при първоначалната диагноза бяха разделени на четири прогностични групи според ELN класификацията от 2010 г. и на три групи според последната класификация от 2016 г.

профилактика

Няма данни за ефективни мерки за превенция и ранно откриване.