Левкемия (рак на кръвта)
Левкемията или хиперлевкоцитозата (гръцки λευχαιμία leuchaimia, от древногръцки λευκός leukós „бял“ и αἷμα haima „кръвта“), понякога наричан още рак на кръвта или левкоза, е заболяване на кръвотворната система. За първи път е описано през 1845 г. от Рудолф Вирхов, който също е измислил името.
Левкемията се характеризира с повишено образуване на бели кръвни клетки (левкоцити) и преди всичко на техните неработоспособни предшественици. Тези левкемични клетки се разпространяват в костния мозък, потискат обичайното образуване на кръв там и като правило също се появяват в голям брой в периферната кръв. Те могат да проникнат в черния дроб, далака, лимфните възли и други органи и по този начин да нарушат тяхната функция. Нарушаването на кръвообразуването води до намаляване на нормалните кръвни съставки. Анемията се развива поради липса на кислород-пренасящи червени кръвни клетки (еритроцити), липса на кръвни тромбоцити, които спират кървенето (тромбоцити) и липса на функционални бели кръвни клетки (левкоцити).
В зависимост от хода се прави разлика между остра и хронична левкемия (виж хода на заболяването). Острите левкемии са животозастрашаващи заболявания, които, ако не бъдат лекувани, могат да доведат до смърт в рамките на няколко седмици до месеци. Хроничната левкемия обикновено продължава няколко години и често е асимптоматична в ранните етапи.
Симптоми
Хронична левкемия
Хроничната левкемия често се открива случайно чрез рутинен преглед и обикновено започва коварно. Общите симптоми на заболяване като неразположение и умора, намалена работоспособност, но също така треска, нощно изпотяване и загуба на тегло са първите признаци. Може да се появят подуване на далака и лимфните възли, както и сърбеж, обриви и инфекции.
Остра левкемия
Симптомите на острата левкемия са много разнообразни. Често те могат да възникнат от пълно здраве и да се изразят като сериозна клинична картина, напр. Б. бледност, слабост, склонност към кървене със спонтанни натъртвания или след леки травми и петехии. Податливостта към инфекции с висока температура, както и подути лимфни възли, разширяване на далака и черния дроб и понякога болки в костите също са характерни. В много случаи пациентите също се оплакват от повишено кървене от носа и гингивит. Други симптоми са загуба на тегло и апетит, умора и нощно изпотяване.
Важно е нито един от тези симптоми да не е характерен за хронична или остра левкемия, тъй като всички споменати оплаквания или нарушения могат да възникнат и при други заболявания!
Класификация и диагностика
Класификацията на левкемията се основава на морфологичните и имунологични свойства на левкемичните клетки. През последните години цитогенетичните и молекулярно-биологичните характеристики също стават все по-важни. В зависимост от засегнатия тип клетка се прави първа диференциация между миелоидна и лимфна левкемия. Миелоидните левкемии започват от прекурсорните клетки на гранулоцитите, в по-широк смисъл също еритроцитите и тромбоцитите, лимфните левкемии засягат лимфоцитите и техните прекурсорни клетки.
Основните видове левкемия:
- остра миелоидна левкемия (ОМЛ)
- остра лимфобластна левкемия (ALL)
- хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ), е един от нискостепенните, неходжкинови лимфоми
- хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ), се брои сред хроничните миелопролиферативни заболявания.
Подозираната диагноза често може да бъде направена от кръвната картина и диференциалната кръвна картина, но точната класификация обикновено изисква аспирация на костен мозък.
Хроничните миелопролиферативни заболявания, свързани с ХМЛ, които обаче не отговарят на критериите за злокачествено заболяване и поради това не се броят за форми на левкемия, са по-редки
- Полицитемия вера (PV) - фокусът тук е върху броя на еритроцитите в кръвта. Другите клетъчни редове, т.е. левкоцитите и тромбоцитите, обикновено също са засегнати - и
- есенциална тромбоцитемия (ET) - фокусът тук е върху повишаването на кръвните тромбоцити и тяхната евентуално ограничена функция.
Епидемиология и причини
Отделните видове левкемия показват типично възрастово разпределение. ALL е най-често срещаната левкемия при деца и по-рядко при възрастни. AML се нарежда на второ място при децата и е най-честата остра левкемия при възрастни, с връх над 60-годишна възраст. ХЛЛ на практика никога не се среща при деца и е типична форма на левкемия при възрастни хора. ХМЛ е много по-често при възрастни, отколкото при деца.
Причините за левкемия все още не са изяснени. По-специално в случай на остри форми, причините обикновено са неясни и не могат да бъдат причинно свързани с патогенни фактори. Обсъждат се следните потенциално задействащи фактори:
- Химикали като бензен,
- предишно лечение с цитостатици (особено алкилиращи агенти) поради друго заболяване (напр. солиден тумор),
- йонизиращо лъчение,
- различни вируси,
- генетично предразположение
Причини за левкемия при деца
В Германия 1800 деца са ново диагностицирани с рак всяка година, около една трета от тях с левкемия [UICC]. И тук причините са до голяма степен неизвестни.
Проучване на случай-контрол показва, че пациентите със синдром на Даун имат приблизително двадесеткратно повишен риск от левкемия в сравнение с общата популация.
Има индикации, че факторите на околната среда (йонизиращи и нейонизиращи лъчения, както и пестициди) могат да бъдат потенциални рискови фактори и че „добре обучената имунна система на детето“ (цитат от) има защитен ефект. Изследване на деца в град Басра в южен Ирак установява увеличение на нивото на левкемия с около два пъти между 1993 и 2007 г. Бензолни съединения от изгарящи петролни полета, импровизирани бензиностанции или снаряди, направени от обеднен уран, са възможни задействащи фактори.
Обсъждат се допълнителни фактори за защита и риск.
терапия
Основата на лечението на левкемия е терапията с цитостатици. Допълнителни принципи на лечение са терапия с високи дози с автоложна инфузия на стволови клетки и алогенна трансплантация на костен мозък или стволови клетки. За това е необходим подходящ донор на костен мозък, подобно на кръвопреливане. Профилактичната или терапевтичната лъчетерапия е от второстепенно значение. През последните години се появиха нови терапевтични възможности чрез използването на моноклонални антитела и нови лекарства, които конкретно се намесват в болестни процеси, като иматиниб и дазатиниб (два инхибитора на тирозин киназата) при ХМЛ и филаделфийски хромозомни положителни ALL или ATRA при промиелоцитна левкемия отвори. В терапията на левкемия има значителни разлики между отделните форми; подробностите за терапията са представени в съответните статии.
Левкемия при хора със синдром на Даун (тризомия 21)
Хромозомни транслокации при човешки левкемии
Взаимните транслокации са типични за левкемия и лимфом, изключението е при солидни тумори. Най-общо казано, транслокациите са характерни за около три процента от всички тумори. В общо 14 000 различни кариотипични промени в туморите са описани над 100 повтарящи се транслокации (Mitelman 91). Хромозомните промени в хематологичните заболявания са чести и разнообразни. Табличен преглед първо трябва да създаде представа за многообразието на явленията. Първо са изброени хромозомни транслокации и след това хромозомни делеции. Останалата част от статията е разделена на три части. Първо се обсъждат хромозомните промени в миелоидната левкемия. В следващия раздел е представена лимфната левкемия и е представено примерно изследване на точката на прекъсване. И накрая, лимфомът на Бъркит ще бъде обсъден накратко.
Онкогени при левкемия - транслокации
| протеин- страхотен | Онкоген | Трансло- катион | тумор | Често- скорост |
| Тирозин- Кинази | c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | CML | 95% |
| c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | ВСИЧКИ | 10% | |
| ос | т (;) (;) | CML | ?% | |
| TF | myc/Ig гени | t (8; 14) (q24; q32) | BL | 100% |
| pre-B-ALL | 10% | |||
| ВИСОК | 10% | |||
| E2A/PBX | t (1; 19) (q23; p13) | pre-B-ALL | 10% | |
| E2A/HLF | t (17; 19) (q22; p13) | pre-B-ALL | 10% | |
| Долина-1/TCR | t (1; 14) (p32; q11) | ВИСОК | 20% | |
| Долина-1/SIL | t (1;) (p32;) | ВИСОК | 20% | |
| Долина-2/TCR | t (7; 9) (q35; p13) | ВИСОК | 10% | |
| Lyl-1/TCR | t (7; 19) (q35; p13) | ВИСОК | 5% | |
| Ttg-1/TCR | t (11; 14) (pls; q11) | ВИСОК | 10% | |
| Ttg-2/TCR | t (11; 14) (p13; q11) | ВИСОК | -10% | |
| HD гени: | Hox-11/TCR | t (10; 14) (q24; q11) | ВИСОК | 7% |
| HRX | t (11q23) | Мултинаж | ?% | |
| Рецепта- цели: | RARA/PML | t (15; 17) (q21; q21) | ПМЛ | 100% |
| bcl гени: | bcl-1/Ig | t (11; 14) (q32; q21) | CentroCyt | 30% |
| CLL | 3% | |||
| bcl-2/Ig | t (14; 18) (q13; q32) | Фол | ||
| Разл | 20% | |||
| CLL | 5% | |||
| bcl-3/Ig | t (14; 19) (q32; q13) | CLL | ||
| Други: | DEK/CAN | t (6; 9) (p23; q34) | AML/MDS | |
| SET/CAN | т (;) (;) | AML, MDS | ||
| MLL | t (11q23) | AML, ВСИЧКИ | ||
| ТАН-1 | t (7; 9) (q34; q34.3) | ВИСОК | 42% | |
| AML-1 | t (8; 21) | AML | ||
| IL-3 | t (5; 14) (q31; q32) pre-B-ALL |
Следващата таблица дава преглед на хромозомните делеции при различни човешки левкемии.
Онкогени при левкемии - делеции
| Протеинов клас | тумор | честота |
| ras гени | AML | 50% |
| ВСИЧКИ | 15% | |
| CML | 5% | |
| стр53 | CML | 20% |
| AML | 3-7% | |
| преди B-ALL | 2% | |
| ВИСОК | 2% | |
| BL | 30% | |
| CLL | 15% | |
| RB-1 | Ph1 + -ALL | 30% |
| AML | 3% | |
| AMML | 25% | |
| ВИСОК | 20% | |
| WT-1 | AML | 20% |
Хромозомни транслокации при хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)
При хронична миелоидна левкемия 95 процента от всички разследвани досега случаи водят до сливане на гена c-abl на хромозома 9q34 с гена bcr на хромозома 22q11, което води до променена хромозома, хромозома Филаделфия и експресията на химерен протеин, продуктът abl/bcr, който се среща в три варианта като p190, p210 и p230 и има активност на тирозин киназа. Сливащият се протеин води до конститутивно активиране на abl-тирозин киназа и стимулира различни сигнални пътища, напр. В. p21 Ras, PI3 киназа, юни, myc.
Хромозомни транслокации при остра миелоидна левкемия (ОМЛ)
Голям брой различни мутации могат да бъдат открити при остра миелоидна левкемия. При AML мутации в N-ras локуса се откриват в до 50 процента от изследваните случаи, мутации в р53 в приблизително пет процента от изследваните случаи, мутации в гена RB-1 в по-малко от три процента от изследваните случаи и мутации в приблизително. 20% промени в локуса на WT-1. В отделни случаи са описани сливания на гени SET/CAN, DEK/CAN, MLL и AML-1. Включените онкогени са описани по-подробно по-долу.
Хромозомни транслокации при други миелоидни левкемии
При остра миеломоноцитна левкемия (AMML) често се откриват мутации в локуса на RB-1. Специална характеристика на AML е промиелоцитната левкемия, при която транслокация t (15; 17) (q21; q21) е описана в 100 процента от изследваните случаи, което води до сливане на PML и RARa. Хомологът на човешкия триторакс се намира в хромозома 11q23. HRX транслокациите се откриват при бифенотипични левкемии. Trithorax е ALL-1.
Хромозомни транслокации при Т-клетъчна левкемия
Следващата таблица дава преглед на появата на транслокации при остра Т-клетъчна левкемия.
Транслокации при Т-клетъчни евкемии
| t (8; 14) (q24; q11) | c-myc | 8q24 | TCR-алфа/делта | 14q11 |
| t (7; 19) (q35; p13) | TCR-бета | 7q35 | Lyl-1 | 19p13 |
| t (1; 14) (p32; q11) | Долина-1 (Scl, Tcl-5) | 1p32 | TCR-алфа/делта | 14q11 |
| t (7; 9) (q35; q34) | TCR-бета | 7q35 | Долина-2 | 9q34 |
| t (11; 14) (pl5; q11) | Rhom-1 (Ttg-1) | 11p15 | TCR-алфа/делта | 14q11 |
| t (11; 14) (p13; q11) | Rhom-2 (Ttg-2) | 11p13 | TCR-алфа/делта | 14q11 |
| t (7; 11) (q35; p13) | TCR-бета | 7q35 | Ром-2 | 11p13 |
| t (10; 14) (q24; q11) | Hox-11 (Tcl-3) | 10q24 | TCR-алфа/делта | 14q11 |
| t (7; 10) (q35; q24) | TCR-бета | 7q35 | Hox-11 | 10q24 |
| t (7; 9) (q34; q34.3) | TCR-бета | 7q34 | Тан-1 | 9q34.3 |
Интересното е, че всички засегнати протоонкогенни транскрипционни фактори са: c-myc, Lyl-1, Tal-1,2 са протеини спирала-спирала-спирала; Rhom-1,2 (Ttg-1,2) са LIM домейнови протеини, Hox-11 (Tcl-3) е хомеобоксген, а Tan-1 е хомолог със степен. TCR-бета или TCR-алфа/делта винаги са включени. Сравнително последователни мутации в T-ALLs също се срещат в p53 Jonveaux и в RB локуса Ahuja и Ginsberg, но без транслокации в областта на пренаредени локуси. Ако някой изследва различните локуси, ще открие следното разпределение на транслоциращите региони.
Преместване в TCR-алфа/делта зона = 14q11:
Хромозомна локализация на TCR-алфа/делта-транслоциращи онкогени
| c-myc | 8q24 |
| Долина-1 | 1p32 |
| Ром-1 | 11p15 |
| Ром-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
Транслокация в TCR-бета региона = 7q35:
Хромозомна локализация на TCR-бета-транслоциращи онкогени
| Lyl-1 | 19p13 |
| Долина-2 | 9q34 |
| Ром-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
| Тан-1 | 9q34.3 |
Изброените транслокации в T-ALL имат редица общи неща. Засегнати са два типични кодиращи региона: TCR гени и транскрипционни фактори. Засегнатият алел на TCR като структурен ген винаги се унищожава и засегнатият алел на транскрипционния фактор като структурен ген е непокътнат, но неговата регулация е нарушена. През повечето време засегнатите транскрипционни фактори са гени, които са чужди на клетъчната линия. Тяхната функция обикновено се приема в контекста на клетъчната диференциация. В областта на 11р13 точките на прекъсване са групирани в малка площ, независимо от транслоциращата партньорска хромозома. В допълнение, транслокациите се извършват в незрели клетки, така че човек трябва да заключи, че невярно изразяване на транскрипционни фактори, участващи в клетъчната диференциация на нелимфната тъкан в примитивната лимфоидна тъкан, може да играе значителна роля в злокачествената трансформация.