Лекарствени взаимодействия :. алфа-1 блокера

Петри, Холгер

При симптоматичното лечение на доброкачествен синдром на простатата, в допълнение към фитотерапевтичните агенти и 5а-редуктазния инхибитор финастерид, селективните алфа-1 адренорецепторни антагонисти (α1 блокери) играят роля.

При мъжете над 40-годишна възраст променливата триада се идентифицира като „доброкачествен синдром на простатата“ (BPS)

Симптоми на долните пикочни пътища,
Обем на простатата и
Запушване на изхода на пикочния мехур

посочени в (1). Алфа-1 адренорецепторните антагонисти (α1 блокери) са най-често срещаните лекарства, използвани за лечение на симптоми на BPD (2). Чрез конкурентно инхибиране на α1-адренорецепторите на постсинаптичната мембрана (особено подтип α1A), α-блокерите водят до отпускане на гладката мускулатура на простатата, простатната капсула и шийката на пикочния мехур, което намалява съпротивлението на изхода на пикочния мехур (3). Освен това за ефект се подозира инхибирането на α 1 -адренорецепторите в детрузора и гръбначния мозък (3).

А1-блокерите алфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин и теразозин са одобрени в Германия. Те намаляват Международния резултат за простатния симптом (IPSS) с 1–4 точки в сравнение с плацебо в отделните проучвания (1).

Сравнителните проучвания между отделните α1 блокери не показват значителни разлики в IPSS. С адекватна доза те са сравнително ефективни и взаимозаменяеми в това отношение (1). Умора, изтощение, замаяност, главоболие, диария, подуване на носната лигавица, симптоми на грип, хипотонична дисрегулация и синкоп са възможни дозозависими странични ефекти (3). Наблюдава се повишен риск от замайване, хипотонична дисрегулация или синкоп, особено за доксазозин и теразозин (относителен риск 3,71–5,53), по-слабо изразен и рядко за силодозин или тамсулозин, които имат висока селективност за α1A адренорецептори (1).

Алфузозин и силодозин

Фармакокинетичните взаимодействия могат да повлияят на ефективността и поносимостта на отделните α1-блокери. Алфузозинът и силодозинът се разграждат предимно чрез CYP3A4 (4, 5). CYP3A4 е най-известният изоензим от семейството на CYP. Той е отговорен за около 40% от всички реакции от фаза I. Модулаторите на CYP3A4 водят до промени в профила концентрация-време: CYP3A4 инхибиторите повишават плазменото ниво и рискът от странични ефекти се увеличава, докато индукторите на CYP3A4 понижават стойностите на AUC (площ под кривата) и могат да доведат до загуба на ефективност ( 6).

Максималната плазмена концентрация и AUC на алфузозин се увеличават съответно 2,3 и 3,0 пъти, когато едновременно се използва високоефективният инхибитор на CYP3A4 кетоконазол (4). Cmax и експозицията на силодозин се увеличават съответно 3,7 и 3,0 пъти от кетоконазол. Умерените инхибитори на CYP3A4 водят до повишаване на AUC на силодозин с 30% (5). Информацията за продукта препоръчва силните инхибитори на CYP3A4 да се използват с повишено внимание (алфузозин) или да се избягват (силодозин). Взаимодействията с умерени инхибитори на CYP3A4 нямат клинично значение (4, 5).

Отслабването на ефекта чрез намалени плазмени нива на алфузозин и силодозин е възможно в случай на съвместно лечение със силни индуктори на CYP3A4 като карбамазепин (графика). В техническата информация обаче липсва подходяща информация.

Доксазозин и теразозин

Алфа-1 адренорецепторните антагонисти доксазозин и теразозин, които произхождат от лечението на хипертония, действат по-малко специфично върху шийката на пикочния мехур и могат да доведат до значителен спад на кръвното налягане („феномен на първата доза“), особено в началото на терапията. Данните in vitro показват, че CYP3A4 също е важен за разграждането на доксазозин (7). Поради тази причина не се препоръчва комбинацията от силен инхибитор на CYP3A4 боцепревир с доксазозин (8). Теразозинът се метаболизира екстензивно. Точните механизми са неизвестни и не може да се изключи участието на CYP изоензими (9). Като се има предвид настоящото състояние на знанието, клиничните последици за хората са трудни за оценка, когато модулаторите на CYP се прилагат едновременно.

Тамсулозинът е водещото вещество на Националната асоциация на задължителните здравноосигурителни лекари за лечение на BPS. Тамсулозинът е субстрат за CYP3A4. В допълнение, α1 блокерът се метаболизира чрез полиморфния изоензим CYP2D6 (10). Разграждането чрез CYP3A4 обаче е от по-голямо значение, тъй като инхибирането на зависимия от CYP3A4 метаболизъм води до по-голямо увеличение на AUC (11). Едновременната употреба на кетоконазол увеличава AUC с 2,8 пъти. Мощният инхибитор на CYP2D6 пароксетин увеличава експозицията на тамсулозин 1,6 пъти, което не се счита за клинично значимо (10).

Тамсулозин трябва да се използва с повишено внимание в комбинация със силни и умерени инхибитори на CYP3A4. При пациенти с фенотип на слаб метаболизатор (PM) на CYP2D6, α1 блокерът не трябва да се прилага в комбинация със силни CYP3A4 инхибитори (10). Тези хора имат два нефункционални алела и не могат да произведат CYP2D6. Метаболизмът на субстратите на CYP2D6 като тамсулозин е изключително бавен (12, 13). Лекарствата могат да причинят силни инхибитори на CYP2D6 като бупропион, флуоксетин и пароксетин със сравним статус на PM. Това трябва да се има предвид, особено когато се използват силни инхибитори на CYP3A4, тъй като в тази ситуация и двата пътища за разграждане са блокирани. През първите осем дни след началото на терапията тамсулозинът има не особено голям, но значително повишен риск от клинично значима хипотония (14). Повишените плазмени нива на тамсулозин могат да допринесат за тези нежелани лекарствени ефекти.

Трябва да се има предвид намалена експозиция на тамсулозин, когато се лекува едновременно с индуктори на CYP3A4. Вероятността от клинично значимо намаляване на плазмените нива е особено повишена при пациенти с фенотип на CYP2D6 свръх бърз метаболизъм (UM). При тези хора генната амплификация увеличава образуването на ензими CYP2D6 и метаболизмът на субстратите на CYP2D6 се ускорява значително (12).

Има големи етнически различия в честотата, с която се появяват полиморфизмите на CYP2D6. 7–10% от жителите на Централна Европа са бавни метаболизатори (PM) и 1–10% са ултрабързи метаболизатори (UM). Азиатците имат 1-2% статут на PM, северноафриканците и ориенталците 10-29% UM статус (15). Скринингът за генотип/фенотип не може да се извършва в ежедневната практика. Ако пациентът реагира неочаквано, особено при едновременно лечение с модулатори на CYP3A4, трябва да се вземат предвид и индивидуалните различия в метаболитния капацитет на CYP2D6.

Специализиран фармацевт за информация за лекарства и клинична фармация

Werner Wicker Clinic, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Конфликт на интереси: Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.