Лечение на системен лупус еритематозус с биологични лекарства - Swiss Medical Review
обобщение
Въведение
Лечението на лекарства за системен лупус еритематозус (СЛЕ) е претърпяло малка промяна през последните 50 години. Сега най-много вече знаем по-добре как да приложим стратегия, която се различава според доминиращото клинично представяне. След терапевтичната революция, която ревматологията познава от използването на биологични лечения при ревматоиден артрит (RA), псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит (AS), имаше голяма надежда, че подобна полза вече може да бъде намерена при пациенти със СЛЕ. В светлината на резултатите от терапевтични проучвания, публикувани през последните пет години, трябва да бъдем разочаровани. Всичко обаче не е тъмно.
Биологични лекарства
Инфликсимаб
Първото използване на целевите биологични терапии при СЛЕ беше анти-TNFα антитялото, инфликсимаб, за лечение на пациенти с лупусен нефрит през 2004 г. 8 Това нямаше смисъл предвид индукцията на антинуклеарни антитела и анти-двойно верижни ДНК антитела под тях лекарства. Това може да варира от асимптоматични биологични увреждания до активна болест на лупуса. 9 Всъщност още през 2000 г. Чарлз и др. 10 показват, че нивото на антинуклеарни антитела е 29% в кохорта от RA и че се увеличава до 53% след лечение с анти-TNFα. 14% също ще развият анти-верижни ДНК антитела. 11 Тези антитела са предимно IgM, с кратък полуживот и вероятно непатогенни. Изглежда, че инфликсимаб е най-индуциращият, въпреки че участват другите анти-TNFα молекули (етанерцепт, адалимимаб). Разпространението на индуцирана клинична СЛЕ е слабо разбрано и се оценява на около 0,2%.
От друга страна е добре установено, че профилът на лупус, индуциран от анти-TNFα, е коренно различен от класическия наркотик СЛЕ: увеличаване на кожни, неврологични и бъбречни увреждания, по-малко присъствие на антихистонови антитела (47% срещу 95%) и по-често присъствие на двуверижно анти-ДНК антитяло (90% срещу 1%). 11–13
С опит се оказа, че лупусният артрит е много чувствителен към лечението с инфликсимаб, но изисква поддържането на лекарството да остане в ремисия, докато, обратно, протеинурията се подобрява в продължение на месеци или повече години след фазата на индукция на четирите инфузии. 15 Тази дисоциация отново илюстрира сложността и хетерогенността на патофизиологичните механизми, лежащи в основата на различни клинични прояви при едно и също състояние, наречено SLE.
Четиригодишното проследяване на кохорта от тринадесет пациенти потвърди продължителната ефикасност върху протеинурията в индукционния режим (четири инфузии) и доведе до наблюдение на трайно увеличаване на анти-двойно верижните ДНК антитела и антифосфолипидни антитела със сериозни странични ефекти (фатална пневмония, лимфом, венозна тромбоза), които ограничават продължителната употреба. Към днешна дата няма контролирани проучвания и следователно няма реално позициониране на тези лекарства в терапевтичния арсенал на СЛЕ. 17
Abatacept
Abatacept е слет протеин, образуван от CTLA4 и част от имуноглобулин (CTLA4-Ig), способен да се свърже с CD80/86 и по този начин да предотврати активирането на CD80/86-CD28 взаимодействието. Последствието е блокиране на активирането на Т-лимфоцитите. Доказано е, че молекулата е ефективна при животински модели на лупус-нефропатия. 18 В допълнение, инжектирането на CTLA4-Ig гена в MRL/lpr лупус мишки предотвратява производството на автоантитела и развитието на нефрит. 19.
Въпреки това, проучването на фаза II/III на абатацепт при пациенти, страдащи от лупусен нефрит, не може да постигне основната си цел, която е степен на терапевтичен отговор, т.е. непрогресиране до лупус. плацебо.
Доста интересно е, че този неуспех даде възможност да се постави под въпрос уместността на критериите, използвани за постигане на целта, тоест да се подложи самата метрология на критика. И за да се демонстрира, че ако бяха избрани други критерии, но все пак избрани в клинични проучвания, тестващи ефективността на молекули като микофенолат мофетил или ритуксимаб, заключението би било обърнато с пълна степен на успех на отговора от 6% в контрола 22-24% група в двете групи, лекувани с абатацепт (критерии от проучването на ритуксимаб LUNAR). 20.
И тази „теоретична ефикасност“ (никога не е доказана в перспектива) би могла да хвърли светлина върху важността на наивните Т-клетки - изискващи CD80/CD86 взаимодействие с CD28 на лимфоцитната клетка и следователно цел на CTLA4-Ig - в патофизиологията на лупусен нефрит. 21 Освен ако това не е свързано с директен ефект от блокирането на абатацепт, активиращ плазмените клетки, както показва скорошна статия за миеломни клетки. 22.
Поради това е важно да се анализират с точност всички уроци, които могат да се получат от отрицателен тест, когато използването на животински модели предполага обратното.
Ритуксимаб
Друг пример илюстрира историята на ритуксимаб, анти-CD20 антитяло, при лечението на лупус. Многобройни публикации от повече от двадесет екипа по света съобщават за ефикасността и липсата на свързваща токсичност в открити или ретроспективни проучвания, потвърждаващи общоприетата идея за основна роля на В лимфоцитите в патофизиологията на светодиода. 23–25