L; затлъстяване заболяване на; голяма сложност - Институт Бенджамин Делесерт

Награда Делесерт за 2017 г.

Затлъстяването: болест с голяма сложност

Проектът

Автор: Карин Клемент
Изследователски център: Институт за кардиометаболизъм и хранене (ICAN) - Inserm/UPMC UMRS 1166 „NutriOmique“ Екип, Отдел по хранене, болница Pitié-Salpêtrière, Париж, Франция
Тема: Затлъстяване

Karine Clément беше отличена като лауреат на JABD 2017

Описание

обобщение

Научният комитет присъди наградата Бенджамин Делесерт за 2020 г. на Карин Клемент за нейния текст:

„Затлъстяването: болест с голяма сложност“

Написано от: Карин Клемент

Ако генетичните детерминанти могат да насърчат развитието на затлъстяване в отговор на множество промени в начина на живот (диета, заседнал начин на живот, социално-икономически аспекти), явленията на молекулярни и структурни адаптации на тъканите на тялото, както и нарушения на комуникацията между тези тъкани, допринася за хроникацията, поддържане и устойчивост на лечение на това хетерогенно и много сложно заболяване.

Затлъстяването на един човек със сигурност не е на друго и става спешно да се разбере това заболяване във всичките му културни, екологични и биологични измерения, за да се осигурят по-добри грижи за пациентите.

Екипът на Karine Clément, наречен "NutriOmique": "Хранене и затлъстяване: системен подход" работи от няколко години да се разберат механизмите на бързото индуциране на наддаване на тегло, както и аномалии в адаптацията на тъканите към вариации в хранителния статус и промени в междуорганните диалози.

Бъдещо предизвикателство за тези подходи е идентифицирането на молекулярни маркери и предиктори за клинични и биологични ситуации, свързани със затлъстяването за да се разбере по-добре това сложно заболяване, по-добре характеризирайте пациентите, за да ги лекувате по-точно.

В този контекст NutriOmique има по-скоро анализира приноса на чревната микробиота към фенотипите, свързани със затлъстяването, и по-специално приноса към диалога на чревната мастна тъкан.

Обобщаваме в контекста на тази награда от института на Бенджамин Делесерт най-значимите (неизчерпателни) факти от тази изследователска дейност са силно съчетани с проблемите, наблюдавани при пациентите.

1 - Значение на генома: със сигурност при тежко и ранно затлъстяване, първи стъпки към прецизната медицина
Напредъкът в генетиката в областта на затлъстяването разкри гените, участващи в развитието на някои форми на ранно и тежко затлъстяване, свързани с тежка хранителна импулсивност.

В края на 90-те (период на откриването на лептин!), Ние идентифицирахме първите мутации на лептиновия рецептор (LEPR) и MC4R рецептора (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), с колеги генетици.

През последните години продължихме да търсим нови мутации в гените на лептин-меланокортиновия път и описахме нови мутации в гена POMC (JCEM, 2008) и в MC3R (Am J Hum Genet, 2011). Нови мутации в лептиновия рецепторен ген, LEPR, също наскоро бяха идентифицирани с висока честота на остров Реюнион (JCEM 2015).

В партньорство описахме ролята на MC4R агонистите, които успяха да активират мутирали hMC4R, притежаващи функционални отговори на нарушени ендогенни агонисти (Ендокринология, 2010). Тези открития стимулират интереса към разработването на лекарства, които действат при дефицити на пътя на меланокортина.

По този начин с германски екип наскоро показахме ефективността на новите агонисти на MC4R при намаляване на теглото и подобрен контрол на приема на храна при пациенти с дефицит на POMC (Kuhnen and Clément, NEJM, 2016).

Тези форми на затлъстяване са редки, но тези молекули, стимулиращи пътя на меланокортина, ще бъдат тествани по-подробно при пациенти с промени в този път. Тази работа е получавала подкрепа от института на Бенджамин Делесерт няколко пъти.

2 - Към органна патология: мастна тъкан, болна от затлъстяване (фиброза и възпаление)

В началото на 2000-те разширихме нашия подход до по-патофизиологично измерение, за да разберем по-добре феномените на хронизиране на затлъстяването и устойчивост на загуба на тегло при пациенти със затлъстяване.
С екипа на NutriOmics "за първи път описахме при хората значението на фиброзата в мастната тъкан при затлъстели лица (Биология на генома, 2009). Това наблюдение е направено чрез анализ на експресията на гени на мастната тъкан, съчетана с хистологични изследвания. Фиброзата се натрупва в мастната тъкан на затлъстелите хора, както и в органи, засегнати от нискостепенно възпаление при други хронични заболявания (чернодробни, белодробни, бъбречни заболявания).

Постигнахме напредък в характеризирането на фиброзни отлагания на мастна тъкан, които съдържат различни видове колагени (I, III, IV, VI) и които също натрупват различни клетъчни типове, включително макрофаги, лимфоцити, мастоцити и предшественици на мастната тъкан. Тези възпалителни клетки се натрупват не само в областите на фиброза, но и в паренхима на мастната тъкан, чиято биология и хормонален секрет дълбоко нарушават.

Успяхме да дешифрираме определен молекулен и клетъчен произход. В проучване, комбиниращо подходи при хора и гризачи, показахме връзката между транскрипционния фактор IRF5, отлаганията на колаген, метаболизма и възпалението (Природна медицина, 2015). Съвсем наскоро по-точно характеризирахме прогениторните клетки, отговорни за появата на фиброза, и връзката им с метаболитните усложнения на затлъстяването (в процес на публикуване).

Изследвахме последиците от натрупването на колаген върху биологията на адипоцитите, показвайки важността на механичните напрежения (J Pathol 2014) върху биологични нарушения на адипоцитите. Считаме, че тази фиброза на мастната тъкан влияе върху съседните органи.

В работа, в която парчета от сърдечно предсърдие са били култивирани в присъствието на среда, получена от секреция на епикардна мастна тъкан, ние забелязахме, че тази ектопична мастна тъкан произвежда активин А (член на семейството на TGF), участващ в генерирането на фиброзен процес в тази сърдечна тъкан.

Фиброзата обаче е основен фактор, участващ в предсърдното мъждене, често срещана патология на застаряващото сърце (Евро. Heart J., 2014). Няколко от тези аномалии (натрупване на фиброза, натрупване на възпалителни клетки) са свързани с чести усложнения на затлъстяването; диабет тип 2, сърдечно-съдови усложнения, чернодробни заболявания.

Постоянно загрижени за връщането при пациенти, ние показахме, че фиброзните промени в мастната тъкан са свързани с промени в сковаността на тъканите (JCEM 2015), чрез разработването на инструмент за количествено определяне на сковаността на тъканите, в процес на разработка и чиято клинична полезност трябва да бъде доказана.