KIF-6 генен полиморфизъм (лечение със статини) - Synevo
Главна информация
Исхемичната коронарна болест на сърцето и нейните усложнения са един от най-важните здравословни проблеми. През последните две десетилетия множество изследвания се опитват да установят връзка между определени вариации в ДНК последователностите (генетични полиморфизми) и риска от коронарна болест на сърцето. Тези вариации включват уникалния нуклеотиден полиморфизъм на ген, кодиращ протеин от семейството на кинезините (KIF-6), което води до заместване на триптофан с аргинин в позиция 719 на аминокиселинната последователност (Trp719Arg).
Генът KIF6, разположен на хромозома 6р21.2, кодира кинезин, член на семейството на двигателните протеини, участващи в транспортирането на клетъчни "товари" (органели) - органели, протеинови комплекси, иРНК - по микротубули. Кинезините се състоят от двигателен домейн, консервиран, с роля в транспорта, зависим от АТР и неконсервиран домейн, който се свързва с "товар", имащ структура "навита на спирала", която улеснява протеиновите взаимодействия (виж фигурата). Според настоящите данни генът KIF6 не се експресира на съдово ниво, а на ниско ниво в съединителната тъкан, дебелото черво, очите, фаринкса, мозъка, кожата, тестисите, органите и тъканите, които не участват в атеросклерозата. Полиморфизмът Trp719Arg се намира в първия нуклеотид на кодон 719 и се определя от неконсервативния обмен на аминокиселини, който замества неполярен остатък с основен остатък, засягащ мястото на свързване на "товара". Известно е, че много кинезини участват в патогенезата на хронични състояния като диабет тип 2 и болест на Алцхаймер.
Структурата на протеина KIF6 (Адаптиран от Asbury et al. Science 302: 2130, 2003)
Този вариант на гена KIF6 присъства в
60% от кавказкото население; 7 проспективни проучвания (3 кохортни проучвания и 4 рандомизирани, двойно-слепи проучвания с два вида статини), които включват над 50 000 души, демонстрират тясна връзка между генетичния вариант Trp719Arg KIF-6 и увеличението с 55%. рискът от коронарна болест на сърцето, независимо от други сърдечно-съдови рискови фактори; от друга страна, те показаха, че интензивната терапия със статини значително намалява броя на коронарните събития при носители на този вариант, но не и при неносители 1; 2 .
Пример за такова проучване е WHS (проучване на здравето на жените), което включва 25 283 жени от бялата раса на възраст ≥ 45 години, първоначално здрави, които са тествани за полиморфизъм rs20455 (Trp719Arg) и са наблюдавани в продължение на 12 години за сърдечно-съдови събития. . През този период редица 953 жени развиват за първи път коронарно събитие (инфаркт на миокарда, коронарна реваскуларизация, смърт поради сърдечно-съдова причина) или инсулт. Изследването показа, че носителите на алел Arg719 на гена KIF6 имат 34% по-висок риск от инфаркт на миокарда и 24% по-висок риск от исхемична коронарна болест на сърцето в сравнение с жените, които нямат този алел. Рискът, свързан с присъствието на алела Arg719, е оценен след коригиране на възрастта и съществуването на традиционни рискови фактори. Не е доказана връзката на генетичния вариант KIF6 с повишения риск от инсулт 6 .
Връзката между полиморфизма KIF6 и лечението със статини е важен отвор за персонализираната медицина. По този начин, това откритие може да бъде полезно в опит да се персонализира лечението и да се мотивира спазването на пациентите с алел Arg719KIF6.
Както проучването CARE (холестерол и повтарящи се събития), така и проучването WOSCOPS (проучване за коронарна превенция на запад от Шотландия) показват значителна полза от лечението с правастатин при носители на алели Arg719KIF6, с абсолютно намаляване на риска от 4,89% в проучването CARE 5,49% в проучването WOSCOPS. При хора, които нямат този генетичен вариант, не е имало статистически значима полза от лечението с правастатин по отношение на намаляване на броя на коронарните събития. В допълнение бяха анализирани 26 генетични полиморфизми, обграждащи KIF6 региона, без връзка с коронарна болест на сърцето в двете проучвания. .
PROSPER (Проспективно проучване на правастатин при възрастни хора в риск) - рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване - включва мъже и жени> 70-годишна възраст със съществуваща ишемична болест на сърцето или основни рискови фактори и за да се провери хипотезата, че лечението с правастатин може да намали броя на основните сърдечно-съдови събития при тази категория хора. Статусът на носител на алела Arg719KIF6 е анализиран при 5752 пациенти, участвали в проучването PROSPER; установена е значителна разлика в броя на сърдечно-съдовите събития между носители на генетичния вариант Trp719Arg и неносители, въпреки че е имало подобно намаляване на нивата на LDL-холестерол в двете групи; терапията с правастатин значително намалява сърдечно-съдовите събития сред носители с предшестващо съдово заболяване, без да се намери терапевтична полза при неносители с предшестващо съдово заболяване или при такива без заболяване (носители или неносители) 4 .
В проучването PROVE IT-TIMI 22 (Правастатин или терапия с аторвастатин и инфарктна терапия: тромболиза при миокарден инфаркт 22) са генотипирани KIF6 1778 пациенти с остър коронарен синдром и е изследван ефектът от лечението със статини в различни дози върху носители на Arg719 в сравнение с -purtatorii. Установено е, че носителите на Arg719KIF6 се възползват повече от интензивното лечение с аторвастатин, отколкото от умереното лечение с правастатин, отколкото тези без този генетичен маркер (абсолютен риск с намаляване с 10% спрямо 0,8%). Тестваните пациенти показват подобно намаляване на LDL-холестерола, триглицеридите и С-реактивния протеин при лечение, което показва, че ползата се дължи на независим механизъм. .
Тези проучвания предизвикват интерес към генния полиморфизъм на KIF6 като възможен генетичен маркер за чувствителност към инфаркт на миокарда, коронарна атеросклероза и клиничен отговор към статини. Все още обаче има малко данни, свързани с гена KIF6 и протеина, кодиран от него в подкрепа на биологичната правдоподобност на връзката с риска от коронарна болест на сърцето.
Определянето на статуса на носител на Trp719Arg може да помогне на клинициста при по-точна оценка на риска от сърдечно-съдови заболявания и при персонализиране на лечението със статини. Необходими са допълнителни доказателства за клинично валидиране на тест 1 .
Събран образец - кръвта ще дойде 2 .
Контейнер за прибиране на реколтата - вакуутан, съдържащ EDTA като антикоагулант 2 .
Количество реколта - 5 ml кръв 2 .
Причини за отхвърляне да опиташ - използване на хепарин като антикоагулант; коагулирани или хемолизирани проби 2 .
Тествайте стабилността - 7 дни при 2-8ºC 2 .
Метод - реакция на верижна полимеризация (PCR) 2 .
Докладване и интерпретиране на резултатите
Възможни са следните генотипове KIF6: Trp/Trp, Trp/Arg, Arg/Arg 2 .
Граници и смущения
В случая както на носители, така и на носители на алели Arg719 KIF6, оценката на сърдечно-съдовия риск трябва да отчита класическите рискови фактори (тютюнопушене, затлъстяване, диабет, хипертония) 2 .
1. Ali J. Изненади на генома и „персонализирана“ медицина. В списание на Американския колеж по кардиология, 2008, 4: 456-8.
2. Лаборатория Синево. Специфични препратки към използваната работна технология през 2010 г. Тип на справка: Каталог.
3. О. А. Якубова и др. ал. Асоциация на Trp719Arg полиморфизма в кинезин-подобен протеин 6 с инфаркт на миокарда и коронарна болест на сърцето в 2 проспективни проучвания. В списание на Американския колеж по кардиология, 2008, 4: 436-442.
4. О. А. Якубова и др. ал. KIF6 Trp719Arg полиморфизъм и ефектът от терапията със статини при пациенти в напреднала възраст: резултати от проучването PROSPER. Якубова, Олга А. В Европейски вестник за сърдечно-съдова профилактика и рехабилитация: август 2010 г. - том 17 - брой 4 - стр. 455-461.
5. О. А. Якубова и др. ал. Полиморфизъм в гена KIF6 и полза от статини след остри коронарни синдроми. В списание на Американския колеж по кардиология, 2008, 4: 449-455.
6. Shiffmann D, et al. Вариант на член 6 на семейство Kinesin е свързан с коронарна болест на сърцето в проучването на Health’s Women. В списание на Американския колеж по кардиология, 2008, 4: 444-448.