Кетогенна диета, използвана за лечение на резистентност към лекарства
1 Детска клиника и поликлиника на Техническия университет в Мюнхен Детска болница Швабинг (ръководител на комисията: Унив.-проф. Д-р JK Peters) Кетогенна диета за лечение на резистентни към лекарства епилепсии и метаболитни дефекти в детството Любов на Жизела Мария Мюнхен за придобиване на академична степен на доктор по медицина, одобрена дисертация. Председател: Унив.-проф. Д-р Д. Ноймайер Изпитващ на дисертацията: 1. Priv.-Doz. Д-р F. A. M. Baumeister 2. Унив.-проф. Д-р J. J. Hauner Дисертацията е подадена в Техническия университет в Мюнхен на и приета от Медицинския факултет на.
2 Болестта е задача. За Лиза, Фредерик, Лука, Каоли, Петър, Никола, Пол, Ксения, Флориан, Яник, Джулиан, Дудже и Елени, както и техните родители, от които научих толкова много. 2
4 СЪДЪРЖАНИЕ I Структура 4 II Списък на таблици 11 III Списък на фигури 12 A ВЪВЕДЕНИЕ 13 1 Дефиниция на кетогенната диета (KD) 13 2 Цели на докторската дисертация 13 B ПРЕГЛЕД НА KD 14 1 ИСТОРИЯ НА KD 14 2 БИОХИМИЧНИ И ФИЗИОЛОГИЧНИ ОСНОВИ НА KD Физиология на кетонните тела Кетогенеза Регулиране на кетогенезата Кетонемия Церебрален метаболизъм на кетонните тела и кетолиза 24 3 МЕХАНИЗМИ НА KD 24 4 KD ПРИ МЕТАБОЛИЗМНИ ДЕФЕКТИ Глюкозен транспортен дефект Дефицит на пируват дехидрогеназа Нарушения на дихателната верига при сложна I недостатъчност Lafora-Fructo 30 5 KD ФАРМАКОРЕЗИСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЯ Дефиниция на фармакорезистентна епилепсия Значението на новите антиконвулсанти при фармакорезистентна епилепсия
5 5.3 Ефективност на KD при фармакорезистентна епилепсия KD при синдром на Rett 37 6 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ НА KD Метаболитни дефекти Други противопоказания Диагностика 41 7 ИЗПЪЛНЕНИЕ НА KD При рефрактерна епилепсия Форми и изчисляване на KD Classic KD Изчисляване на класическия KD MCT-Diet Прекратяване фаза Kiva и антиконцентрация на Kivu der KD В случай на метаболитни дефекти дефект на транспортера на глюкоза дефицит на пируват дехидрогеназа Респираторни дефекти на веригата 54 8 НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ И УСЛОЖНЕНИЯ НА KD Странични ефекти и усложнения във фазата на задържане Забавено начало на кетоза Хипогликемия Апатия Гадене и повръщане Дехидратация Отказ да се яде със странични ефекти и усложнения Нарушения в калциевия фосфат и костния метаболизъм Хипопротеинемия Дефицит на карнитин Дефицит на селен Дефицит на цинк Дефицит на тиамин и оптична атрофия Дефицит на мед и потискане на костния мозък 61 5
6 8.2.2 растеж и увеличаване на теглото гастроинтестинални странични ефекти Запек Отказ от храна Чувство гладни Панкреатитът метаболитни странични ефекти метаболитна ацидоза Хиперлипедимията Хематологични нежелани реакции Нефролитиаза и нефрокалциноза Сърдечна странични ефекти удължаване на времето QT кардиомиопатия увреждане на нервните възли базалната 66 9 ДОПЪЛНИТЕЛНИ ЕФЕКТИ НА KD развитие и поведението 69 1 Предистория 69 2 Цел 69 3 Метод 69 4 Резултати 70 5 Дискусия 70 D ЕФЕКТИВНОСТ НА KD ПРИ ФАРМАКОРЕСИСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЯ 72 1 Предистория 72 2 Цел 72 3 Метод 72 4 Пациенти 73 5 Резултати 74 6 Дискусия 79 6
7 E ПРОМЕНИ В КАРНИТИНОВИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ ПРИ KD 81 1 Предистория 81 2 Цел 82 3 Метод 82 4 Пациенти 82 5 Резултати 83 6 Дискусия 84 F НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ НА KD ПРИ ПАЦИЕНТИ С ФАРМАКОРЕСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЯ 85 1 Предистория 85 2 Цел 85 3 Методи 86 4 Резултати Стомашно-чревни странични ефекти Растеж и наддаване на тегло Сърдечни странични ефекти Удължаване на QT времето Кардиомиопатия Бъбречни странични ефекти Креатинин урея Пикочна киселина Калций/креатинин коефициент Нефролитиаза и нефрокалциноза Киселинно-алкален баланс Кръвни газове Лактат Калциев фосфат и костен метаболизъм Калциев фосфат Витамин D Паратиреоиден хормон 93 7
8 4.6.5 Проколаген-1-пептид Колаген Омрежване Метаболизъм на мазнините Холестерол и Триглицериди Без мастни киселини Протеин Метаболизъм Албумин Общ протеин Глюкоза Метаболизъм Ендокринни промени Щитовидна жлеза Кортизол Офталмични странични ефекти Хепатологични странични ефекти ГПТ Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамин Витамини Странични ефекти Възприемчивост към инфекция и склонност към кървене Дискусия на кръвната картина Коагулация 103 8
9 G ПРАКТИЧЕСКИ ПРОБЛЕМИ ПРИ KD Основни цели Метод Пациенти Резултати Дискусия 108 H КАЧЕСТВО НА ЖИВОТА ПОД KD Основни цели Метод Пациенти Резултати Дискусия 113 I ЛЕЧЕНИЕ НА ГЛЮЗОЗНИЯТ ДЕФЕКТ НА КОНТРОЛЕРА С KD Обсъждане Доклад за случая 116 J ЛЕЧЕНИЕ НА PYDUROVEN DEH Предварително и обективно обсъждане на доклада за случая 118 K ЛЕЧЕНИЕ НА ДЕФЕКТ НА ДИХАТЕЛНА ВЕРИГА С KD Обсъждане на предистория и обективен доклад за случая 120 9
10 L ОБРАБОТКА НА RETT СИНДРОМ С KD Основен и обективен доклад за обсъждане на случая 122 M PROPOFOL INFUSION SYNDROME В АСОЦИАЦИЯТА с KD Общ и обективен доклад за обсъждане 125 N РЕЗЮМЕ 126 O ЛИТЕРАТУРА 128 P ПРИЗНАНИЯ
12 III СПИСЪК НА ФИГУРИТЕ Фиг. Страница Фиг. Кетогенно тяло Фиг. Кетогенеза Фиг. Регулиране на кетогенезата Фиг. Церебрален метаболизъм на кетонното тяло и кетолиза Фиг. Глюкозен хипометаболизъм в епилептогенни мозъчни зони Фиг. Дневен график за дете на кетогенна диета Фиг. Кетогенна закуска, обяд и вечеря Фиг Публикации на кетогенната диета Фиг. Ефективност на кетогенната диета в различни проучвания Фиг. Ръст на дължината при кетогенна диета Фиг. Промяна в ИТМ при кетогенна диета Фиг. Въпросник за практически проблеми при кетогенна диета Фиг. Въпросник за удовлетворението от живота Фиг. Промяна в общия резултат за качеството на живот при кетогенна диета Фиг. Промяна в концентрацията на лактат върху кетогенната диета дете с дефект на дихателната верига 12
20 Фиг. 3a: Инсулин: Глюкагон TG 1 KK Хепатоцит 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Кръв FS TG 2 Липоцит Фиг. 3a: Ако коефициентът на глюкагон/инсулин при нормална диета е нисък, мастните киселини (FS) в хепатоцитите се превръщат в триглицериди (TG) инсталиран (1). TG се транспортират до липоцитите с помощта на липопротеини (LP) и се съхраняват там. Инсулинът инхибира хормоночувствителната липаза (2) в липоцитите и по този начин освобождаването на FS. Когато нивото на инсулин е високо, глюкозата (Glc) се съхранява в хепатоцитите като гликоген (Gly) (3) и се разгражда чрез гликолиза за генериране на енергия. Полученият ацетил-КоА се влива в биосинтеза на мастна киселина (4), тъй като ацетил-КоА карбоксилазата се активира от инсулина и по този начин се образува повече малонил-КоА, субстрат на биосинтеза на мастни киселини. Синтезът на кетонни тела (КК) от ацетил-КоА се инхибира от инсулин (5). Освен това нарастващото ниво на малонил-КоА инхибира карнитин-палмитоил-трансферазата 1 и по този начин транспорта на мастни киселини през митохондриалната мембрана, което е предпоставка за кетогенезата (вж. Фиг. 2). 20-ти
21 Фиг. 3b: Инсулин: Glucagon TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyte Gly FS KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocyte Фиг. 3b: Ако коефициентът на глюкагон/инсулин е висок, когато сте гладни или сте на кетогенна диета, чувствителната към хормони липаза (2 ) активирани в липоцитите и мастните киселини се освобождават от триглицеридите. В хепатоцитите FS се транспортира до митохондриите с помощта на карнитинови носители. Нивото на малонил-КоА, което има инхибиторен ефект върху карнитин палмитоил трансфераза 1, е ниско при тези условия, тъй като ацетил-КоА карбоксилазата, отговорна за образуването му, се инхибира от глюкагон. В митохондриите FA се разграждат чрез ß-окисление (6) до ацетил-CoA (Ac-CoA). Кетонните тела се синтезират от ацетил-КоА чрез цикъла HMG-CoA (7) (вж. Фиг. 2), чиито ензими се активират при тези условия. 21-ви
26 Фиг. 5: Глюкозен хипометаболизъм в епилептогенни мозъчни области. Фиг. 5: В този ПЕТ образ на 6-годишно момче с епилепсия на темпоралния лоб вдясно, епилептогенните мозъчни области са оцветени в синьо, което съответства на намаления метаболизъм на глюкозата. Избягването и компенсирането на нарушен глюкозен метаболизъм от кетонни тела като алтернативен субстрат за мозъчния енергиен метаболизъм е може би един от основните механизми на кетогенната диета (Janigro 1999, стр. 230). Други обсъждани механизми на действие са намаляването на невроналната възбудимост, например чрез въздействие върху йонните канали (напр. Чувствителен на АТР К + канал) (Janigro 1999, S; Schwartzkroin 1999, стр. 173), промени в областта на невротрансмитерите, по-специално на GABA и глутамат (Schwartzkroin 1999, S), променен липиден състав на невронните мембрани (Stafstrom 1999, стр. 252), намален инсулинов ефект върху невронната възбудимост (Schwartzkroin 1999, стр. 175) и директен антиконвулсивен ефект на кетонните тела, напр. Подобряване на инхибиторната невротрансмисия (Thio 2000, стр. 329; Likhodii 2002, стр. HY22; Rho 2002, стр. 360). 26-ти
50 Фиг. 7: Кетогенна закуска, обяд и вечеря Фиг. 7а: Кетогенна диета (4: 1) за малко дете Фиг. 7б: Кетогенна диета (4: 1) за ученическо дете След седмица се взема кръвна проба (сутрин, на гладно) и контрол на урината, който в допълнение към рутинните изследвания включва и лабораторни параметри, използвани за контрол на страничните ефекти (вж. Таблица 7). EKG, ехокардиограма и сонография на бъбреците също се използват за регистриране на странични ефекти. Детето се изписва след около седмица и се призовава за нов стационарен прием, за да се провери ефективността 4 до 8 седмици по-късно. 50