Ясноклетъчен бъбречно-клетъчен карцином - еволюцията на метастатичното заболяване и оцеляването след четири линии на
Ясноклетъчен бъбречен карцином - еволюция на метастатично заболяване и обща преживяемост след четири линии целенасочена терапия. Доклад за случая
Първо публикувано: 20 декември 2017 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/OnHe.41.4.2017.1349
Резюме
В тази презентация ще предложим на вашето внимание случая на пациент с ясен бъбречно-клетъчен карцином и заболяване, удължено с множество белодробни, лимфни, костни и чернодробни метастази, класифицирани според прогностичните критерии в междинната рискова група. Пациентът се възползва от дясната нефректомия с дясна частична адреналектомия, последвана от четири последователни целенасочени терапии за метастатично заболяване: две линии инхибитори на тирозин киназа (сунитиниб на първата линия и сорафениб на втората линия), последвани от две линии на mTOR инхибитори (темсиролимус и еверолимус). Мониторингът на прогресията на заболяването се извършва периодично чрез клинични и параклинични изследвания, компютърна томография, костно сканиране и MRI изследвания. Терапевтичната линия се променя всеки път, когато заболяването прогресира. Преживяхме впечатляваща преживяемост на пациентите при четири лечебни линии от 45 месеца при метастатично заболяване, в сравнение със статистически изчисления среден период на преживяемост от 22,5 месеца за пациенти с метастатичен бъбречен рак в междинната рискова група. Основно наблюдавахме, че за този пациент оцеляването е двойно.
Обобщение
В тази презентация предлагаме на вашето внимание случай на пациент с бъбречно-клетъчен карцином с прозрачни клетки и обширно заболяване от множество белодробни, лимфни, костни и чернодробни метастази, класифицирани според прогностичните критерии в междинната рискова група. Пациентът е претърпял дясна нефректомия с частична дясна адреналектомия и след това четири последователни линии на целенасочена терапия, като впоследствие е получил лечение за метастатично заболяване с две линии инхибитори на тирозин киназа (сунитиниб в първата линия и сорафениб във втората линия), и след това две линии на mTOR инхибитори (темсиролимус и еверолимус). Еволюцията на болестта се проследява периодично, чрез клинични и параклинични изследвания, компютърна томография, костна сцинтиграфия и MRI изследвания. Терапевтичната линия се променя всеки път с напредване на заболяването. Регистрирахме зрелищно оцеляване на пациента при четири линии на целенасочена терапия от 45 месеца при метастатично заболяване, в сравнение със средния период на преживяемост, статистически оценен на 22,5 месеца за пациенти с метастатичен рак на бъбреците в междинната рискова група. На практика забелязваме, че в случая на този пациент оцеляването е било двойно по-голямо от статистически изчисленото.
Бъбречните тумори представляват 2% от всички видове рак, а бъбречно-клетъчният карцином е най-често срещаният тип рак на бъбреците при възрастни. Този тип тумор се характеризира с липса на ранни предупредителни признаци. Най-честите клинични прояви са хематурия, хипертония, лумбална болка, астения или признаци на отдалечени метастази. Също така, бъбречният рак показва резистентност към класическите цитотоксични агенти. Приблизително 30% от пациентите са с метастатично заболяване при диагностициране. Бъбречният рак се среща почти два пъти по-често при мъжете, отколкото при жените, и се появява предимно в седмото десетилетие от живота. Честотата се е увеличила след 1990 г., но със значително подобрение в петгодишната преживяемост (1) .
Рисковите фактори са: тютюнопушене, наднормено тегло, хипертония, заместителна терапия с естроген, професионално излагане на химически продукти, туберкулозна склероза, синдром на фон Хипел Линдау.
Постигнат е значителен напредък в лечението на пациенти с бъбречно-клетъчен карцином, с иновативни хирургични и системни стратегии. При локализирано заболяване частичната нефректомия за малки тумори и радикалната нефректомия за големи тумори продължават да бъдат златният стандарт за лечение, с акцент върху запазването на бъбречната функция. Нефректомията често е показана преди началото на системно лечение при пациенти с метастатично заболяване като част от интегрирана стратегия за управление. Разработването на лечения, които имат специфични цели в съответните биологични пътища, е основният напредък в терапията. Целевите лекарства, включително инхибитори на съдовия ендотелен растежен фактор и бозайници, мишена на пътищата на рапамицин, показаха ефективност и предлагат нови терапевтични възможности за пациенти с метастатично заболяване (2) .
В тази статия представяме случая с 67-годишен пациент, който на 4 април 2013 г. е хоспитализиран в секция по клинична нефрология с прогресивно усилена лумбална болка, хематурия, високо кръвно налягане и астения. От личната история на пациента отбелязваме: диабет тип 2 (2008), етап III високо кръвно налягане (2009), етап III хронична бъбречна недостатъчност, диабетна нефропатия, пушач (60 PA). Семейна история: незначителна. Абдоминалната ехография и торако-абдоминално-тазовата CT предполагат тумор на десния бъбрек (подозрение за тумор на Grawitz, без вторични лезии и липса на локална аденопатия). През април 2013 г. е извършена хирургическа интервенция чрез нефректомия с частична дясна адреналектомия. Хистопатологичното изследване установи диагнозата на ясноклетъчен бъбречен карцином, степен на Fuhrman 4, с периневрална инвазия. Етап: pT3apN0pM0. Имунохистохимията, извършена на 10 май 2013 г. в Националния институт „Виктор Бабеш“, потвърди диагнозата.
На 15 юли 2013 г. пациентът извърши торакална томография без контрастно вещество и коремна КТ с контрастно вещество, което предполага единичен белодробен възел LSS с неспецифичен външен вид, без локален рецидив на тумора и простата с увеличени размери, може би доброкачествени хипертрофия. Сцинтиграфията на костите, извършена през септември 2013 г., не разкрива предполагаеми промени за вторични костни лезии.
На 28 ноември 2013 г. пациентът извърши ново торакоабдоминално КТ с контрастно вещество, което описва прогресията на заболяването поради вторични белодробни и двустранни надбъбречни лезии и статус след нефректомия с частична дясна супрареналектомия без КТ признаци на локален рецидив на тумор, без черен дроб или костни вторични лезии и литиаза на жлъчния мехур. През декември 2013 г. пациентът представи на „Проф. Д-р Ал. Trestioreanu ”, Институт по онкология, Букурещ, за специфично лечение.
Прогностичните фактори при бъбречен карцином се определят съгласно критериите на MSKCC (Център за раково заболяване Memorial Sloan Kettering):
- Време от първоначална диагноза до системно лечение
- Индекс на Карнофски
- LDH> 1,5xN
- хемоглобин
- Серумен калций> 10 mg/dl
- Наличието на неутропения (критерии на Хенг)
- Наличието на тромбоцитоза (критерии на Heng).
Средната преживяемост, изчислена според критериите на Heng:
- Нисък риск: 0 (средна преживяемост: 43,5 месеца)
- Междинен риск: 1-2 (средна преживяемост: 22,5 месеца)
- Висок риск: ≥3 (средна преживяемост: 7,8 месеца).
Характеристиките на пациента за вписване в прогностична група бяха следните:
- Hb = 14,5 mg/dl
- Гранулоцити = 6,07 х 10/mmc
- Тромбоцити = 173 x 10/mmc
- LDH = 133 U/L
- Индекс на Карнофски = 100% (100% нормално, без оплаквания; няма данни за заболяване)
- Време от диагностика до системно заболяване
- Серумен калций = 9,1 mg/dl.
Според тези аспекти пациентът е включен в междинната рискова група, като средната стойност на оцеляване е оценена на 22,5 месеца.
Между февруари 2014 г. и юли 2015 г. (18 месеца), пациентът е лекуван със сунитиниб 50 mg, 1 pp/ден, 28 дни, с 2-седмична пауза. През август 2014 г. и след това през януари 2015 г. се извършва повторна оценка на КТ изследване за гръден кош, корем и таз с сканиране на контрастно вещество, като и двете предполагат стабилно заболяване. Беше решено лечението със сунитиниб да продължи със същите дози, с добра поносимост и без странични ефекти. През август 2014 г. пациентът беше приет в отделението по нефрологична болница с повишени нива на нитрати. След разследванията няма данни за остра бъбречна недостатъчност и се препоръчва да се продължи лечението със сунитиниб. КТ тестът на гръдния кош, корема и таза, извършен на 18 юни 2015 г., разкри множество числени и размерни вторични белодробни лезии в сравнение с предишния изпит, неподвижен аспект на надбъбречните лезии без други вторични лезии. Заключение: прогресия на заболяването. Костната сцинтиграфия, извършена на 3 юли 2015 г., разкри сцинтиграфско изображение без онкологичен интерес.
След резултатите от изображенията, които подчертават прогресията на заболяването, беше решено да се спре терапията със сунитиниб и да се започне терапия от втора линия. Между август 2015 г. и ноември 2015 г. пациентът е приемал перорално сорафениб 800 mg/ден.
КТ тестът на гръдния кош, корема и таза, извършен на 4 декември 2015 г., разкри еволюционни числени и размерни вторични белодробни лезии, съседен надбъбречен вторичен процес с еволюционен аспект, медиастинални и горни коремни патологични лимфни възли. Заключение: прогресия на заболяването.
Между декември 2015 г. и октомври 2016 г. пациентът е лекуван с темсиролимус, седмична доза от 25 mg i.v.
КТ изследването на гръден кош, корем и таз, проведено на 21 юни 2016 г. (без контрастно вещество), разкрива: вторични белодробни лезии и метастази в надбъбрека в ляво при лека прогресия на размерите в сравнение с предишно изследване, без вторични лезии на черния дроб и костите Заключение: стабилно заболяване.
Сцинтиграфията на костите на 11.07.2016 г. не разкри промени с онкологичен интерес. Пациентът продължи лечение с темсиролимус седмично с 25 mg интравенозно.
По отношение на страничните ефекти след лечение с темсиролимус, пациентът е имал повтаряща се хематологична токсичност, степен 1-3 тромбоцитопения (между март 2016 г. и юли 2016 г.), което е довело до прекратяване на лечението и повторна трансфузия на тромбоцити. Между август 2016 г. и октомври 2016 г. пациентът показа добър хематологичен толеранс, без да повтаря епизодите на тромбоцитопения, но през юли 2016 г. той представи чернодробна токсичност с важна цитолиза на чернодробните ензими (AST> 4xN, ALT> 3.5xN, BT = 2.4 mg/dl) Изпитът по гастроентерология, извършен на „Св. Клинична болница "Мери" заключи, че чернодробната токсичност е вторична след приложението на темсиролимус, което изисква прекратяване на лечението за един месец. Администрацията се възобновява през август 2016 г., след това - без странични ефекти.
Торакално-коремно-тазовата (нативна) КТ, извършена на 10 октомври 2016 г., разкри вторични белодробни лезии в регресия на размерите от предишен преглед; без нови лезии, вторичната лезия на лявата надбъбречна жлеза при лека регресия на размерите, но спонтанна хиподензна чернодробна лезия се развива в левия чернодробен лоб, подозиран за вторичен субстрат, медиастинална и инфрарадиафрагматична аденопатии при лека регресия на размерите. Заключение: прогресия на заболяването поради нова чернодробна вторична лезия.
На 27 октомври 2016 г. пациентът направи абдоминална ядрено-магнитен резонанс, потвърждавайки чернодробна лезия, описана при КТ като вторична етиология, и подчерта друг вторичен тумор в десния чернодробен лоб сегмент, V-VI/3-4 cm размери и няколко (4-5) подобни лезии в десния чернодробен лоб, неидентифицирани на CT изображението.
През ноември 2016 г. беше извършена чернодробна хемоемболизация с тандемни микросфери, заредени с доксорубицин 100 mg. Между декември 2016 г. и януари 2017 г. пациентът продължи темсиролимус 25 mg i.v. седмично, без други инциденти.
На 1 януари 2017 г. беше извършено ново торако-коремно-тазово CT сканиране, което показа локален рецидив на десния бъбречен лоб, вторична чернодробна еволюция, размерни и числени тумори, стабилни вторични белодробни метастази, вторични лезии на надбъбречните жлези с еволюция на размерите и остеолитично увреждане на гръбначния стълб L2 - вероятно вторично. Заключение: прогресия на заболяването.
Решено е да се прекрати лечението с темсиролимус и да се оценят следните терапевтични възможности.
През март 2017 г. пациентът получи фрактура на лявата бедрена кост, като падна от собствената си височина, за което беше извършена хирургическа интервенция на 6 март 2017 г. в друга клинична болница (остеосинтеза с транс-трохантер-цервико-цефални винтове). По време на хоспитализация пациентът е имал повишени серумни нива на калций (15,5 mg/dL), вторична хиперкалциемия, за което е получил лечение с остеокластни инхибитори и интензивна хидратация. Костната сцинтиграфия, извършена на 20 март 2017 г., разкри вторични метастази в костите на прешлените (T10, T12, L2) и двустранни метастази на бедрената кост. На 12 април - 14 април 2017 г. пациентът отново е хоспитализиран в нефрологичния отдел с болки в кръста и болки в долната част на крайниците, като диагнозата за прием е: хронична дорсоломбалгия, високо кръвно налягане степен 3, много високорискова група, инсулин- изисква диабет тип 2, дясна нефректомия (2013) за тумор Gravitz, опериран с белодробни, десни надбъбречни и чернодробни метастази, асимптоматична хиперурикемия, смесена причинена хиперкалциемия.
На 19 април 2017 г. пациентът се завърна в Института по онкология с балансиран хемодинамичен и дихателен статус и функционална импотентност в левия крайник. Биологичен статус: анемия (хемоглобин 8,8 g/dl), хиперкалциемия (серумен калций = 12,4 mg/dl), креатинин = 2,4 mg/dl, BUN = 109 mg/dl, LDH = 1448 U/L, клирънс към креатинин = 41 ml/мин.
По отношение на възможностите за продължаване на лечението, по това време пациентът не отговаря на нито един от критериите за включване съгласно настоящите терапевтични протоколи, акситиниб е одобрен при терапия от втора линия, а лечението с еверолимус не е разрешено поради ниското ниво на хемоглобин и клирънс до креатинин. Също така, действителните протоколи не приемат повторната терапия за сунитиниб и по това време не е била налична имунотерапия за бъбречен карцином.
На 20 април 2017 г. е започнато поддържащо лечение: седмичен еритропоетин, интравенозно приложение за нормализиране на нивото на хемоглобина и интензивна хидратация за намаляване на нивата на креатинин. Пациентът е преоценен на 7 май 2017 г. и биологичният профил е както следва: хемоглобин = 10,4 g/dl, креатинин = 1,6 mg/dl и клирънс до креатинин> 45 ml/min. Следователно, пациентът е започнал перорално приложение на еверолимус в доза от 10 mg на ден. През юни 2017 г. пациентът извърши външна RT с палиативна индикация на ниво костни вторични определяния и продължи да прилага еверолимус, с добра поносимост.
С одобрението на иновативни молекули, общата преживяемост и преживяемостта без прогресия се подобриха значително при метастатичен бъбречен карцином. В правилната последователност на лечението, внимателното наблюдение на пациента има съществена роля. Извършването на периодични определяния на изображения и лабораторни изследвания е наложително. Контролът на съпътстващите заболявания чрез тясно сътрудничество с други специалисти направи възможно продължаването на онкологичното лечение. Поддържането на оптималната доза, както и правилното подреждане на лечението са ключови фактори за постигане на удължаване на преживяемостта до онкологичен пациент. Наскоро имунотерапията беше одобрена в терапевтичните протоколи за метастатичен бъбречен карцином (6). В резултат на това терапевтичните възможности при метастатичен бъбречен рак са се увеличили през последните 10 години. Понастоящем се проучват други целеви терапии, които да бъдат одобрени в бъдеще.