Изследване в очакване на хапчето за отслабване PZ - Pharmazeutische Zeitung
От Даниела Биерман/Анализаторите виждат огромен пазарен потенциал за лекарства за затлъстяване, но разработването на ефективни и безопасни продукти за отслабване е трудно. За да стопят килограми, изследователите прилагат нови подходи от ендокринологията и неврологията. Поглед към тръбопровода.
Тестваните продукти за отслабване са малко и много. В момента в ЕС все още се предлага само орлистат (Xenical ® и Alli ®) за лечение на затлъстяване. В САЩ се предлага и комбинация от фентерамин и топирамат (Qsymia ®) и агонист на 5-HT2C серотонинов рецептор лоркасерин (Belviq ®). Това е изумително предвид многомилиардния пазар. Според проучване на фармацевтичния анализатор GBI Research обемът на световния пазар на лекарства за затлъстяване ще се увеличи от 540 милиона евро през 2012 г. до 1,9 милиарда през 2019 г. - темп на растеж от 21 процента годишно. Анализаторите казват, че потенциалът би бил много по-голям, ако тръбопроводите на фармацевтичните компании се пълнят по-равномерно.
Но само 3 процента от потенциалните кандидати в момента са във финалната фаза на развитие и дори те не звучат много иновативно: В момента преминава комбиниран препарат с добре познатите активни съставки бупропион и налтрексон (NB32 или Contrave ®) в забавена форма, която потиска централно чувството на глад. процесът на одобрение в ЕС и САЩ. За инкретиновия аналог лираглутид, който вече се предлага като антидиабетно лекарство, производителят Novo Nordisk е подал заявление за удължаване на одобрението при затлъстяване; липазният инхибитор цетилистат с механизъм на действие, подобен на този на орлистат, вече е одобрен в Япония.
Римонабант (Acomplia ®), изтеглен от пазара през 2008 г. поради психиатрични странични ефекти, и сибутрамин (Reductil ®), изтеглен през 2010 г. поради сърдечно-съдови усложнения, са примери за трудностите, възникнали при разработването на лекарства за затлъстяване. Затлъстяването засяга целия организъм, включително психиката. Ето защо е толкова трудно да се намери лекарство с поносими странични ефекти. След като тялото натрупа мазнини, е изключително неохотно да ги върне. Напротив: мастната тъкан развива собствен живот и отделя голям брой пратеници, така наречените адипокинини. Лептинът е открит за първи път през 1994 г. и е в центъра на много подходи към новите лекарства.
По принцип теглото може да се намали фармакологично по четири начина, според специализирана статия в списание "Current Cardiology Reviews" (doi: 10.2174/157340313805076322): 1. Намаляване на енергийния прием 2. Увеличаване на енергийните разходи или модулация на липидния метаболизъм 3. Модулация на мастните депа или Диференциация на адипоцитите 4. Симулиране на ограничение на калориите.
Намалете консумацията на енергия
Повечето активни съставки имат за цел да повлияят на чувството за ситост или, подобно на липазните инхибитори орлистат и цетилистат и SGLT-2 инхибиторите дапаглифлозин и канаглифлозин, да предотвратят усвояването на хранителните вещества. Нов подход е блокирането на микрозомалния триглицериден трансферен протеин (MTP) от орално достъпния кандидат за лекарство SLX-4090. MTP помага за усвояването на триглицеридите от храната. SLX-4090 трябва да работи само в чревните клетки и по този начин да има благоприятен профил на страничните ефекти, както показват проучвания фаза II.
аптека
Хронична сърдечна недостатъчност: насоките изискват сътрудничество
Актуализираната Национална насока за грижи (NVL) за хронична сърдечна недостатъчност също е изрично насочена към фармацевтите.
Диабет тип 1: Глифлозин полезен като добавка
SGLT-2 инхибиторите също могат да се утвърдят в терапията на диабет тип 1 в бъдеще. Проучване от фаза III дава индикации за полза.
Фоликуларен лимфом: Обинутузумаб се издига
Обинутузумаб (Gazyvaro) също е одобрен за терапия от първа линия за пациенти с фоликуларен лимфом за няколко дни.
Дегенерация на макулата: новини за терапията на AMD
ХМЛ: От фатален до хроничен
ХОББ: Кортизон само когато трябва
Регулирането на чувството за ситост е по-сложно. Първият подход беше прилагането на хормона лептин, който предполага ситост в мозъка. Адипокинин сам по себе си не е довел до загуба на тегло в проучванията, тъй като хората с наднормено тегло обикновено са устойчиви на лептин. В комбинация с други лекарства обаче в ниски дози може да бъде полезен за поддържане на теглото, тъй като след отслабване има дефицит в лептина, което отново повишава апетита. Понастоящем оралните лептинови миметици се тестват в предклинични проучвания. Първият представител, метрелептин, е одобрен в САЩ от януари 2014 г., но поради профила на страничните ефекти не за затлъстяване, а само за рядко нарушение на липидния метаболизъм.
Когато се комбинира с амилин, лептинът може да помогне на хората със затлъстяване да отслабнат. Амилинът се освобождава от панкреаса като сигнал за насищане след хранене. Приложен преди хранене, той инхибира приема на храна при плъхове. Амилин миметичният прамлинтид, вече одобрен в САЩ за диабетици тип 1 и 2, също има положителен ефект върху телесното тегло.
Предполага се, че много вещества се намесват в сигналната верига, задействана от лептина (виж графиката по-горе). Бупропион е неселективен инхибитор на обратното захващане на допамин и норепинефрин, който е одобрен за лечение на депресия (Elontril ®) и спиране на тютюнопушенето (Zyban ®). В хипоталамуса бупропионът стимулира невроните да освобождават така наречените проопиомеланокортини (POMC) и по този начин има потискащ апетита ефект. Тези неврони обикновено се блокират от собствените β-ендорфини на тялото чрез опиоидни рецептори. Предполага се, че антагонистът на µ-опиоидния рецептор налтрексон предотвратява това и действа синергично с бупропион. Комбинираната таблетка Contrave е на път да бъде одобрена. Комбинация от бупропион и антиепилептичния зонизамид (Empatic ®) също е във фаза II. Последният има серотонинергичен и допаминергичен ефект и инхибира натриевите и калциевите канали в невроните. Опиоидният антагонист налоксон като монотерапия в назална форма и обратният агонист на µ-опиоидния рецептор GKS-1521498, който трябва да инхибира желанието за ядене, също се тестват.
Подходът за стимулиране на меланокортиновия рецептор чрез директни агонисти досега не е бил успешен при експерименти с животни и клинични проучвания. Или постигнатата загуба на тегло е незадоволителна, или се повишава кръвното налягане, сърдечната честота и отделянето на възпалителни цитокини. Като страничен ефект ерекциите са се появили и при мъжете, така че сега този подход се преследва като основен ефект. Mc4R агонистът RM-493, фаза II пептид за пациенти с мутирал меланокортинов рецептор, все още е в ход.
Обратното беше вярно за клиничното изследване на цилиарния невротрофичен фактор (CNTF). Първоначално е тестван за лечение на невродегенеративни заболявания. Неочаквано обаче пациентите са загубили забележителните 10 до 15 процента от теглото си. CNTF вероятно също се намесва в сигналния път на лептина. При проучване във фаза III с около 2000 хора с тежко наднормено тегло обаче рекомбинантният вариант на CNTF Axokine е разочароващ и не получава одобрение от САЩ. Причината вероятно са антитела срещу лекарството. Все още се следва подходът.
Влияние на пратените вещества
Извършват се изследвания и върху добре познати цели. Инхибиторът на обратното поемане на моноамин тезофенсин инхибира обратното поемане на невротрансмитерите серотонин, норадреналин и допамин от синаптичната цепнатина. В ранните клинични проучвания, освен значително намаляване на теглото, са се появили и сърдечни и психологични странични ефекти, които сега се изследват във фаза III проучване. 5-HT2C серотониновият рецепторен агонист лоркасерин (Belviq ®), който е одобрен в САЩ от 2012 г., изглежда достатъчно селективен, за да не причини сърдечни странични ефекти, но ще продължи да бъде изследван в този смисъл дори след одобрение. 5-HT2C агонистът BVT-933 успешно завърши Фаза II. Селективните антагонисти на 5-НТ6 и хистамин 3 рецепторите също са в процес на разработване.
Допълнителни отправни точки за модифициране на чувството за ситост са освобождаващият кортикотропин фактор (CRF, наричан още урокортин), синтазата на мастните киселини, множество стомашно-чревни пептиди като холецистокинин, глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1), пептид YY, панкреас Полипептид (PP), бомбезин, ентеростатин, оксинтомодулин и грелин, както и цяла гама невропептиди като невромедин U, невропептид Y, орексин А и В.
Когато се повлияе по-специално на невропептидите, са нежелани ефекти, тъй като в допълнение към чувството на глад, те обикновено регулират други важни телесни функции, като телесна температура или цикъл на сън и събуждане. Например, концентриращият меланин хормон (MCH) също влияе на безпокойството и агресията. Антагонистът на MCH1 рецептора NGD-4715 предизвика живи сънища в клинично проучване. В случая с невропептидите орексин А и В (хипокретин 1 и 2) обаче може да се окаже изгодно, че освен чувството на глад, те влияят върху терморегулацията, тъй като това може да увеличи енергийните разходи с лекарства.
Увеличете енергийните разходи
Този ефект вече е известен от хормоните на щитовидната жлеза - но те също засягат сърцето и водят до загуба на протеини. При експерименти с животни без тези странични ефекти селективните рецепторни агонисти водят до загуба на тегло. Извършват се изследвания и на агонисти на β3 рецептора, който се среща предимно на повърхността на мускулните клетки и адипоцитите в кафявата мастна тъкан. Възрастните рядко имат тази терморегулираща мастна тъкан. При експерименти с животни и първоначални клинични проучвания, делът на тази изключително метаболитна тъкан може да се увеличи с β3 рецепторни агонисти. Термогенинът (разединяващ протеин 1, UCP1) също играе важна роля при генерирането на топлина в кафявата мастна тъкан. Относителният му UCP3 изпълнява подобна функция в скелетните мускули и се счита за потенциална цел.
Кандидатът за лекарство MB-11055 активира AMP-активираната протеинкиназа, която трябва да предпазва клетките от дефицит на ATP. Смята се, че спортът развива редица положителни ефекти чрез този ензим, наред с други неща. Понастоящем проучване от фаза II изследва дали този ефект може да бъде имитиран с MB-11055. Други цели за увеличаване на енергийните разходи са диацилглицерол ацетилтрансфераза (DGAT), стеароил КоА десатураза (SCDI), ацетил КоА карбоксилаза (ACC) и 11-β-хидроксистероид дехидрогеназа от тип 1.
Възстановете съхранението на мазнини
Протеинът адипонектин се освобождава от мастната тъкан и участва в регулирането на глюкозния баланс и окисляването на мастните киселини. Ниските нива на адипонектин са свързани с повишен риск от диабет, затлъстяване, метаболитен синдром и мастна чернодробна болест. Следователно този регулиращ винт също трябва да се завърти. Някои налични лекарства стимулират секрецията или индуцират експресията на адипонектин, например пиоглитазон или ангиотензин II рецепторни блокери, вероятно чрез активиране на PPARγ.
PPARγ лигандите стимулират експресията на UCP1 в кафявите адипоцити, но обикновено не в много по-често срещаните бели адипоцити. Транскрипционният кофактор PPARy-коактиватор-1 (PGC-1) изглежда превръща бялото в кафяви мастни клетки. При мишки е доказано, че розиглитазон насърчава транскрипцията на PGC-1 и по този начин насърчава митохондриалната активност на белите мастни клетки и повишава чувствителността към инсулин.
Концепция от раковата терапия също се изследва за борба със затлъстяването. Инхибиторите на ангиогенезата са предназначени да блокират доставката на хранителни вещества в мастната тъкан. Кандидатът за фаза III ALS-L1023 е естествен продукт, направен от екстракт от маточина и инхибира ангиогенните растежни фактори и металопротеазите. Белораниб също инхибира металопротеаза, метионин аминопептидаза-2 и в момента се тества във фаза II.
Фалшиво ограничаване на калориите
Както е добре известно, консумацията на само няколко калории води до загуба на тегло и подобрява енергийния метаболизъм - принципът на всяка диета. Намаляването през целия прием на калории не само ви прави по-слаби, но и удължава живота, както показват няколко проучвания през последните години. Сиртуините вероятно играят важна роля като вид енергиен сензор. Те принадлежат към хистоновите деацетилази или ADP-рибозилтрансферази и имат положителен ефект върху процесите на стареене, възпалението, енергийната ефективност и циркадния ритъм. При експерименти с животни те увеличиха (съкратената) продължителност на живота на мишките с наднормено тегло в сравнение със здравите специалисти. Естественото вещество ресвератрол трябва да активира сиртуин 1. Подобно вещество, SRT-2104, има положителен ефект върху различни метаболитни стойности и в момента се тества при диабет тип 2. /
- За преглед на фармацията.