ИЗСЛЕДВАНЕ. Прилагането на естроген в началото на менопаузата намалява еволюцията на атеросклерозата и натрупването на холестерол в артериалната стена

атеросклероза плака атерома LDL холестерол HDL сърдечно-съдов риск остър инфаркт на миокарда

Прилагането на естроген намалява развитието на атеросклероза, ако се започне бързо след началото на менопаузата при жените. Тези ползи идват от нов анализ на кохортата от проучването ELITE, който сравнява съотношението риск/полза при ранно или късно приложение на естроген след началото на менопаузата.

Наблюдението е част от по-широко обсъждане на ефектите на естроген, прилаган по време на менопаузата, което може да промени риска от развитие както на сърдечно-съдови заболявания, така и на рак.

ELITE проучване - Проба за ранна срещу късна интервенция с естрадиол

Новият анализ проследява 643 пациенти в постменопауза без сърдечно-съдови съпътстващи заболявания, включени в първоначалната кохорта от проучването ELITE (Ранно срещу късно интервенционно проучване с естрадиол). Менопаузата се определя като отсъствие на менструация през последните 6 месеца и серумно ниво на естрадиол от

Изследването е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване. Дизайнът му включва разпределяне на пациенти на случаен принцип в 4 групи:

1. Половината бяха през първите 6 години след настъпването на менопаузата:
   1. Една четвърт получи 1 mg естриол/ден;
   2. Една четвърт получи плацебо;
2. В случая с другата половина са изминали повече от 10 години от настъпването на менопаузата:
   1. Една четвърт получи 1 mg естриол/ден;
   2. Една четвърт получи плацебо.

Средно пациентите са следвали лечение в продължение на 5 години. Наблюдавани са ендокринни (серумен естрадиол и глобулин, свързващ половите хормони SHBG) и сърдечно-съдови (триглицериди, общ холестерол и VLDL, LDL, HDL). Най-важният параметър беше дебелината на интимата и медийните слоеве (при които се развива атеросклероза), оценен ултразвук на нивото на дясната обща каротидна артерия, дисталната част (CIMT - стандартен тест за оценка на атеросклероза).

Илюстрация на четирите проучвани групи: натрупването на атеросклероза е по-изразено при жени в постменопауза в продължение на няколко години и ранното приложение на естроген стабилизира еволюцията на това липидно натрупване в артериалната стена. NEJM фотоизточник

Първоначалните резултати от ELITE потвърдиха ползата от ранното начало на хормонозаместването:

1. В групата след менопауза на възраст под 6 години има статистически значими разлики между естрадиол и плацебо.:
   1. CIMT се увеличава с 0,0078 mm в плацебо групата;
   2. CIMT се е увеличил с 0,0044 mm в интервенционната група;
2. В групата след менопауза за повече от 10 години естрадиолът не превъзхожда плацебо (незначителни разлики):
   1. CIMT се увеличава с 0,0088 mm в плацебо групата;
   2. CIMT се е увеличил с 0,0100 mm в интервенционната група.

Допълнителният анализ оценява съдържанието на атеросклеротични плаки, анализирайки техния ултразвуков външен вид, което показва състава:

• Фиброзните плаки, калцирани, са по-стабилни, имат по-малък риск от разкъсване и освобождаване на тромби в циркулацията (причиняващи инфаркт или исхемичен инсулт);
• Плочите, богати на липиди, „меки“, са по-нестабилни, имат по-висок риск от разкъсване и водят до исхемични инциденти в тялото.

Скоростта, с която атеросклеротичните плаки натрупват липиди и повишават сърдечно-съдовия риск, е по-ниска в случай на ранен постменопаузален естрадиол (в сравнение с плацебо). Когато се прилага повече от 10 години след началото на менопаузата, не е доказано, че естрадиолът е от полза за състава на атеросклеротичната плака.

По този начин всички анализи на проучването ELITE показват ползите от ранното приложение на естрадиол, както в степента на развитие на атеросклероза, така и в смекчаването на риска от атеросклероза, водеща до остри исхемични събития.

"Атеросклерозата е основен етиологичен агент на сърдечно-съдовите заболявания и се определя главно чрез натрупване на холестерол в дебелината на артериалните стени. Резултатите от нашето проучване показват полза от началото на естрадиола за намаляване на атеросклерозата, което действа чрез инхибиране на натрупването на холестерол в артериалната стена ”, казва д-р Роксана Карим, доцент по превантивна клинична медицина, Медицинско училище Кек в Университета на Южна Калифорния, Лос Анджелис, САЩ.

Естроген и менопауза - вредни или защитни ефекти?

Изследването на взаимодействието естроген-атеросклероза се основава на хипотезата прозорец на възможностите при допълване на организма с естроген, бързо след намаляване на ендогенната секреция (поради менопаузата), за да има сърдечно-съдови защитни ефекти. Естрогенът се счита за сърдечно-съдов защитен агент при жените и причината, поради която смъртността и сърдечно-съдовата им заболеваемост е ниска в сравнение с мъжете в пременопаузалния период.

Графика, илюстрираща честотата на атеросклероза при жените и мъжете през целия живот. Жените страдат от това състояние по-рядко, до възрастта на менопаузата, когато нивото на риск е равно. Източник на снимки F1000Изследвания

Ефектите на естрогена в организма са многобройни. При менопаузата производството на този хормон намалява значително и дегенеративните процеси в тялото се ускоряват: непосредствените ефекти включват безплодие и вазомоторни симптоми (известни като „горещи вълни“), нарушен сън и настроение, а дългосрочните ефекти включват остеопороза, сърдечно-съдови заболявания и дори увреждане на кожата (суха кожа, бръчки и по-бавно зарастване на инфекции или лезии). Ползите от естроген против стареене, демонстрирани от неговия антиоксидантен ефект (подобряване на натрупването на свободни радикали кислород, които определят, наред с други неща, стареене), и сърдечно-съдовата система добавя антитромбоцитни и регулаторни ефекти на липидния профил.

Важна индикация за постменопаузалния естроген е превенцията на остеопороза. Екзогенната добавка на естроген в менопаузата намалява честотата на фрактури (общо, тазобедрена и гръбначна) както при жени с диагноза остеопороза, така и при тези с нормална остеоминерална плътност. Международното консенсусно общество за менопаузата от 2016 г. препоръчва хормонална терапия на възраст между 50 и 60 години или през първите 10 години след менопаузата, за да се възползват от предимствата на профилактиката на фрактурите.

Естрогенът демонстрира ефекти, включително когнитивна функция и спад: друг анализ на ELITE кохортата показва подобрение в когнитивната функция след прилагане на хормони, но все още има противоречия: различни проучвания показват както положителни, така и отрицателни ефекти от приложението на естроген върху честотата деменция и болест на Алцхаймер. Изследователите смятат, че има няколко променливи, които влияят върху връзката между естрогена и когнитивната функция, като например различните ефекти върху хората, които вече имат ранна форма на когнитивен спад, възрастта, на която се прилага естроген и етиологията на менопаузата (естествена или хирургична).

Един от най-важните противоречия относно прилагането на постменопаузален естроген е онкологичният риск. Най-мащабното проучване, посветено на администрирането на естроген в постменопауза, Инициатива за здраве на жените (WHI), е прекратено преждевременно поради увеличената честота на рак на гърдата в интервенционната група. За 10 000 участници-години в WHI се наблюдава:

• 7 допълнителни сърдечно-съдови събития;
• 8 допълнителни удара;
• 8 допълнителни случая на белодробна тромбоемболия;
• 8 допълнителни случая на инвазивен рак на гърдата;
• С 6 случая на колоректален рак по-малко;
• С 5 фрактури на тазобедрената става по-малко.

Това решение доведе до нежелание на клиницистите и пациентите да използват естроген в менопаузата срещу симптоми, остеопороза и сърдечно-съдов риск. Проучването WHI обаче има два основни недостатъка: активното вещество (смес от молекули от класа на естрогените) се различава по молекула и начин на приложение от другите хормонозаместителни терапии (в момента се предпочита 17-бета-естрадиол) и жените, включени в проучването, са били в постменопауза в продължение на много години (над 10 години). Предвид доказателствата в полза на ползите от администрацията през прозорец на възможностите (включително проучването ELITE, представено по-горе), различни изследователи в областта предполагат, че заключенията на WHI са били прилагани по преувеличен и недискриминационен начин в медицинската практика. Последващият анализ показва редица фактори, които трябва да повлияят на клиничното решение:

1. Време на лечение: най-вероятно ползите от естрогена се проявяват при ранно постменопаузално приложение;
2. Използвана естрогенна молекула и начин на приложение: трансдермалното приложение е за предпочитане пред пероралното приложение;
3. Медицинска история на липидния метаболизъм: естрогенните добавки нямат благоприятно въздействие върху атеросклеротичните плаки при жени с анамнеза за дислипидемия и лечение за понижаване на холестерола, само при тези без анамнеза.

---