Използване на метформин при терапия на стерилитет при синдром на поликистозните яйчници - PDF
Университетска клиника в Улм Клиника по гинекология и акушерство Директор: професор д-р мед. Р. Крейенберг Секция Гинекологична ендокринология и репродуктивна медицина Ръководител: професор д-р мед. J. Weiss Използване на метформин в терапия на стерилитет при синдром на поликистозни яйчници Дисертация за получаване на докторска степен по медицина от Медицинския факултет на Университета в Улм Ziad Atassi Хамбург 2007
Изпълняващ длъжността декан: проф. Д-р Клаус Майкъл Дебатин 1. Докладчик: г-жа проф. Д-р. В. Брукер 2-ри докладчик: проф. Д-р Д-р на H. Schreiber: 19 юни 2008 г.
На скъпите ми родители и скъпата ми съпруга
Съдържание Глава Обозначение Страница Съдържание Съкращения . I III 1 Въведение 1 1.1 Определение и значение на стерилитета . 1 1.2 Терапия стерилитет с гонадотропини . 1 1.3 Синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ). 2 1.4 Въпроси и цели на работата 7 2 Пациенти и методи 9 2.1 Пациенти 9 2.2 Ход на изследването. 11 2.3 Събиране на данни . 15 2.4 Приложение на етиката . 16 2.5 Статистически анализи. 16 3 резултата. 18 3.1 recfsh доза . 18 3.2 Продължителност на стимулацията . 20 3.3 Измервания на тялото и кръвно налягане. 21 3.4 Ендокринологични оценки 33 3.5 Серумни липопротеини, липиди и холестерол . 48 3.6 Глюкоза 57 3.7 Инсулинова резистентност. 59 4 Дискусия 62 4.1 Синдромът на PCO и ролята на инсулина. 62 4.2 Инсулин-медиирана хиперандрогенемия. 62 I.
4.3 Метформин в терапия на стерилитет при синдром на поликистозните яйчници - възможни въпроси: 4.4 Използването на метформин при лечението на синдром на поликистозните яйчници - предишни открития 4.5 Оценка на нашите собствени резултати - Позоваване на литературата . 63 64 68 4.6 Метформин по време на бременност 70 4.7 Заключение и перспективи 70 5 Резюме. 74 6 Литература. 75 II
Съкращения ИТМ DHEAS DBP FSH HDL LDL hmg HOMA IGF IU IVF LH NNR PCO PCOS SBP SHBG VNTR n GnRH recfsh FIA AUC T/H ECLIA RIA IGF ADH IUI Bodymassindex Dihydroepiandrosterone-липулап-липопулат-липопулат-липопулат-липопулат-липопулат-дипастол-дипастол-дипастол-дипастол-дипастол-дипастол-дипастол-дипастол-дипастол Гонадотропин Хомеостаза Модел Оценка Инсулин като фактор на растеж Международни единици Ин витро оплождане Лутеинизиращ хормон Надбъбречна кора Поликистозни яйчници Синдром на поликистоза на яйчниците Систолично кръвно налягане Свързване на хормон с променлив брой повторения Брой на гонадотропин освобождаващи хормони Рекомбинантен FSH Флорирани ензими на FSH Имуно анализ Радиоимуноанализ Инсулиноподобен растежен фактор Антидиуретичен хормон Вътрематочна инсеминация III
Докато нивата на LH са повишени, нивата на FSH остават непроменени или дори намаляват. Според Йен анормалното съотношение LH/FSH води до дефект в зрелостта на фоликулите и до стромална хиперплазия с максимално установяване на хиперандрогенемия и ановулация. Резултатът е постоянно производство на естроген чрез периферна конверсия от андростендион, който идва от яйчниците и надбъбречните жлези. Повишеното ниво на естроген в серума обикновено показва екстрагландуларния произход на естрогена при жени със синдром на поликистозните яйчници (10). Това свръхпроизводство на естроген повишава чувствителността на хипофизната жлеза към GnRH и причинява намалени нива на FSH. Според Йен това затваря порочния кръг на синдрома на PCO (75). Фигура 1 показва този сложен процес на развитие на синдрома на PCO отново под формата на диаграма. Инхибинът се счита за отговорен като допълнителна причина за твърде ниски нива на FSH (11), чието разследване обаче не беше част от изследването. 4-ти
Чувствителност на хипофизната жлеза към GnRH LH (честота на секреция; амплитуда) FSH Повишено ниво на естроген Периферна мастна тъкан Андрогенни естрогени Яйчник Производство на андроген FSH Обвързана ароматизация Андроген индуцирана фоликуларна атрезия Повишено ниво на андроген на надбъбречната жлеза Фиг.1: Патофизиология на синдрома на поликистозните яйчници, PCO LH: лутеинизиращ хормон, GnRH: гонадотропин освобождаващ хормон) 5
Целта тук е да се установи до каква степен стимулационната терапия с гонадотропини може да се подобри чрез предварително лечение или чрез едновременно лечение с метформин. В настоящото проучване е изследвано влиянието на лечението с метформин върху хода на стимулация с помощта на recfsh, както и върху хормоналните и метаболитни параметри при пациенти със стерилитет със синдром на поликистозните яйчници. Тъй като броят на участниците е ограничен, това е пилотно проучване. 8-ми
Таблица 1: Профил на пациента в началото на проучването Общо колектив (n) 16 Средна възраст (в години) 28,7 Средна възраст на менария 12,6 Предишно лечение на стерилитет 9 Предишни бременности 3 Среден ИТМ 30,4 Брой ИТМ> 27 7 Брой хирзутизъм 4 Брой олигоменореи 9 Брой аменорея 2 Брой на други патологии на цикъла 4 Брой на общия тестостерон> 0,86 ng/ml 2 Брой на SHBG 3,1 ng/ml 3 Хиперинсулинемия 0 Брой сонографски определени поликистозни яйчници 16 (легенда: ИТМ = индекс на телесна маса (kg/m²); T = общ тестостерон; SHBG = Глобулин, свързващ половите хормони) 2.2 Курс на проучването 2.2.1 Диагностика Преди началото на проучването, пациентите, избрани за проучването, са информирани подробно за целта и хода на проучването, както и за всички странични ефекти на метформин. Общи анамнестични въпроси за менструалния цикъл, предишни заболявания, операции и бременности, както и въпроси относно употребата на лекарства, вече бяха отговорени като част от редовните 10
Стойностите на инсулина са измерени с помощта на флуоресцентен имуноанализ (FIA). Проведено е двойно определяне за всяка стойност, така че максимално допустимата неточност от 8 pg/ml се счита за индикация, че е настъпила овулация. С определянето на нивото на прогестерон може да се диагностицира и недостатъчност на жълтото тяло. В последващия разговор всички странични ефекти на метформин и общото състояние бяха оценени и документирани. 12
2.2.5. Стимулираща терапия с рекомбинантен FSH (recfsh) Ако в рамките на 35 дни от прилагането на метформин или плацебо не е настъпила овулация, от 35-ия ден се започва стимулираща терапия с рекомбинантен FSH (recfsh). Тази процедура е показана и схематично на Фигура 2. Първоначално пациентите са получавали 75 международни единици (IU) recfsh дневно. След 14 дни, ако стимулацията е била неуспешна, скоростта се увеличава със 75 IU седмично до овулацията. След това IUI или планираният полов акт се състояха навреме. Приложението на метформин или плацебо продължава непроменено по време на стимулационна терапия с recfsh. Ако бременността не доведе, същата схема се повтаря. Проведени са максимум 3 цикъла. Терапията с метформин не трябва да надвишава период от 6 месеца при условия на изследване. Метформин 3 х 500 mg/ден или плацебо Без овулация: Начало на стимулация със 75 IU recfsh дневно, ден 0 35 макс. 6 месеца Фигура 2: Схематичен ход на изследването (съкратено: IU = международни единици; recfsh = рекомбинантен FSH). 14-ти
За разлика от резултатите от дозата recfsh обаче, разликата между двете групи не е статистически значима по отношение на продължителността на стимулацията. Съответно изследване на необходимата доза recfsh и продължителността на стимулацията показа, че статистическите пределни области и средните стойности се различават значително между лекарството и контролните групи. Свързаните стойности на Р от потвърждаващия анализ за групата на метформин показват стойност 0,05 за дозата recfsh, но показва, че тук няма значение. (Таблица 2) Таблица 2. Описателен и потвърдителен анализ за всяка група плацебо и метформин Минимален P25 Медиана P75 Максимален среден P recfsh (IU) Метформин 600 830 825 970 1050 870