Ивабрадин

Намаляване на сърдечната честота чрез инхибиране на канала If

Томас Майнерц, Хамбург, Ред.

понижаване сърдечната

Ивабрадин (Procoralan®) понижава сърдечната честота, като блокира канала If в плазмената мембрана на пейсмейкърните клетки на синусовия възел.Новото лекарство предлага терапевтичен подход при редица сърдечно-съдови заболявания. Според настоящата ситуация на проучване и одобрение ивабрадин в момента е предпочитаното клинично приложение при пациенти с коронарна артериална болест и стабилна ангина пекторис, за които бета-блокерите са противопоказани или които не могат да ги понасят.
Лекарствена терапия 2006; 24: 308-13.

Намаляване на сърдечната честота: от какви лекарства?

Намаляването на сърдечната честота е терапевтично показано при голям брой сърдечно-съдови заболявания. Тази цел може да бъде постигната с бета-рецепторни блокери, но с приемането на допълнителни желани и нежелани странични ефекти, като напр.

  • Понижаване на кръвното налягане,
  • отрицателен инотропен ефект,
  • Нарушение на AV проводимостта,
  • Вазо- и бронхоконстрикция също
  • нежелани централни нервни ефекти (депресия, нарушения на съня).

Досега едва ли има практически осъществими фармакотерапевтични алтернативи на понижаване на сърдечната честота с помощта на бета-рецепторни блокери.

Сърдечните гликозиди имат само минимален ефект на понижаване на сърдечната честота върху синусовия ритъм, блокерите на калциевите канали от дилтиазем и верапамил трябва да се дозират във високи дози, за да се намали сърдечната честота, като в допълнение към явно отрицателния инотропен ефект, част от ефекта за понижаване на сърдечната честота се антагонизира от едновременното вазодилатация . Амиодарон, който е доста ефективен за понижаване на сърдечната честота с поддържаща доза, води до многобройни и понякога сериозни странични ефекти при продължителна терапия и може да се използва само в изключителни случаи с това показание.

Търсенето на други вещества за понижаване на сърдечната честота, които не са ефективни чрез блокиране на бета рецепторите, датира от повече от две десетилетия.

Първото от поредицата вещества, подлежащи на клинично изпитване, е производното на клонидин алинидин. Алинидинът също причинява дозозависимо намаляване на сърдечната честота при хората и има антиисхемична и антиангинална ефикасност [1, 2]. По-нататъшното развитие на това вещество е прекратено поради отрицателния инотропен ефект и екстракардиалните странични ефекти. ULFS-49, производно на бензазепинон, също имаше относително селективен брадикардизиращ ефект, но не беше доразвит клинично поради честите странични ефекти. Затебрадин, също относително специфично брадикардизиращо вещество, не е доразвит клинично поради едновременно удължаване на QT интервала като рисков фактор за задействане на потенциално застрашаващи камерни аритмии [3].

Единственият наличен в момента относително селективно ефективен брадикарден агент, който е доразвит клинично, е ивабрадин (Procoralan®). Това вещество инхибира т. Нар. If current при различни експериментални условия, в зависимост от дозата или концентрацията. Този ток е от решаващо значение за генерирането на електрически импулси в синусовия възел. Ивабрадин също инхибира други йонни течения, които също са отговорни за функцията на синусовия възел, но само в дози и концентрации, които са значително по-високи от използваните клинично.

Намаляване на сърдечната честота: чрез кой механизъм?

Спонтанната диастолна деполяризация на синусовия възел възниква чрез взаимодействието на поне четири йонни тока:

  • Намаляване на външния ток на калиевия йон (Ik), който се активира от предишния потенциал на действие
  • Активиране на зависим от времето вътрешен ток (ако)
  • Активиране на два тока калциеви йони, един дълготраен и един временен (и двата вътрешни тока калциеви йони)

Токът If е открит през 1979 г. от Браун и колеги [4] и е описан подробно от DiFrancesco и колеги [5]. Авторите наричат ​​този ток „забавен“, защото този ток се изненадващо носи като нетен вътрешен ток както от натриевите, така и от калиевите йони и бавно се активира чрез хиперполяризация. Токът If определя стръмността на фазата на диастоличната деполяризация до праг от около -40 mV, което в крайна сметка определя интервала между два последователни потенциала за действие.

Каналите If, които са отговорни за тока If, са така наречените HCN йонни канали, т.е. йонни канали, активирани от хиперполяризация и модулирани от циклични нуклеотиди. Има четири различни изоформи от тях (HCN 1 до 4), които се различават по своите свойства и разпределението си в различните тъкани [5]. HCN каналите се експресират в сърцето, ретината и мозъка. Изоформата, която се открива главно в сърцето, е HCN-4 каналът, който се открива не само в синусовия възел, но и с ниска плътност в AV възела и системата Purkinje. При нормални условия тези канали не са активни в последните структури. При патологични състояния обаче тези канали могат да станат активни, например при сърдечна недостатъчност и сърдечна хипертрофия.

Ивабрадин: понижаване на сърдечната честота чрез инхибиране на канала If

Ивабрадин се свързва специфично с вътреклетъчно разположени рецептори на If каналите на плазмената мембрана на пейсмейкърните клетки на синусовия възел. Това води до инхибиране на тока If. Пряката последица е изравняването на хода на диастоличната деполяризация и по този начин намаляване на сърдечната честота (фиг. 1).

Този механизъм е демонстриран експериментално при различни видове (напр. [10]). Ивабрадин инхибира този канал по време на фазата на деполяризация (т.е. в отворено състояние). Инхибирането на канала по този начин води до по-силно изразени ефекти при ивабрадин при по-висок сърдечен ритъм. При значително по-високи дози ивабрадин от тези, използвани клинично (60 пъти по-високи от терапевтичните дози), има и по-слабо изразено инхибиране на калциевия канал от L-тип, докато калциевите канали от Т-тип не се влияят от ивабрадин. Ивабрадин не повлиява натриевите или калиевите йонни токове на клетката на синусовия възел.

Фармакокинетика

Ивабрадин проявява линейна фармакокинетика в диапазона от 0,5 до 24 mg. Важни фармакокинетични параметри са обобщени в Таблица 1 [12].

След като лекарството се освободи бързо от таблетките, то се абсорбира бързо и почти напълно: когато се приема на гладно, максималните плазмени концентрации се достигат след един час. Приемането му по време на хранене може да забави времето, необходимо за достигане на максимални плазмени концентрации с около час; плазмената концентрация се увеличава с около 20 до 30%. Препоръчително е да го приемате по време на хранене.

Ивабрадин се подлага на ефект на първо преминаване в червата и черния дроб.

Метаболизмът се осъществява изключително чрез изоензима 3A4 на цитохром P450 (CYP). Основният активен метаболит е N-деметилираното производно, което също се разгражда чрез CYP3A4.

Тъй като ивабрадин има само нисък афинитет към CYP3A4, не се очаква да повлияе на други лекарства, които също се метаболизират чрез този изоензим. От друга страна, трябва да се очакват взаимодействия с индуктори и инхибитори на CYP3A4: едновременното приложение на силни инхибитори на CYP3A4 е противопоказано, не се препоръчва комбинацията с умерено силни инхибитори и се изисква специално внимание при едновременна терапия с индуктори на този изоензим.

Ивабрадин и неговите метаболити се екскретират на равни части с фекалиите и урината.