Инкретин - д-р

Лекувайте диабет, хранителни и метаболитни заболявания

Когато говорим за бръчки, говорим за по-скорошен клас орални антидиабетни средства. Ефектът на инкретина е описан преди около 80 години, но е най-добре характеризиран през 1986 г. от Michael Nauck et al.

Тези изследователи прилагат 50 g глюкоза през устата на здрави индивиди, което води до повишаване на нивата на кръвната захар и инсулина. След това на същите субекти се инжектира глюкоза чрез непрекъсната инфузия, като нейният поток се регулира по такъв начин, че да причини подобно увеличение на кръвната глюкоза като глюкозата, приложена през устата (изогликемична инфузия).

Въпреки че гликемичните екскурзии са подобни, пероралното приложение на глюкоза води до по-значително увеличение на инсулинемията в сравнение с интравенозната инфузия.

Тази разлика се нарича инкретинов ефект, тъй като се генерира от инкретините в резултат на стимулиране на храната.

Името инкретин е съкращение от: ЧРЕВНА СЕКРЕТИЯ НА INsulin.

Приблизително 70% от секрецията на инсулин, предизвикана от перорално натоварване с глюкоза, се дължи на инкретиновия ефект.

Същите автори повториха експеримента при пациенти с диабет тип 2 и установиха, че в техния случай инкретиновият ефект е значително намален. Дефицитът на инкретин може да е следствие от хипергликемия или, напротив, причина за това.

Последните изследвания показват, че тази дисфункция е налице много преди диагностицирането на диабет тип 2 и че може да играе важна роля за неумолимия спад на клетъчната бета функция.

Основните инкретини са:

GLP-1;
глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP).

GLP-1 се синтезира в по-голямата си част в L клетки, разположени в дисталната част на чревната стена (илеум и дебело черво).

Това е продукт на генната транскрипция на проглукагон, присъстващ в 2 биологично активни форми: 31 аминокиселинен полипептид GLP-1- (7-37) и 30 аминокиселинен полипептид GLP-1- (7-36) NH2.

Секрецията на GLP-1 от L клетки зависи от наличието на хранителни вещества в чревния лумен, като секретагогите на този хормон са въглехидрати, протеини и липиди.

Полуживотът (T1/2) на GLP-1 е 2 минути, като хормонът бързо се инхибира от ензима DPP-4, а основният път на елиминиране е през бъбреците.

GIP е полипептид, съставен от 42 аминокиселини, получен от по-голяма молекула (ProGIP), секретиран от ендокринни К клетки в стената на проксималното черво (дванадесетопръстника и първата част на йеюнума).

Както при GLP-1, полуживотът за GIP е кратък (5 минути). Ензимът, който го разгражда, също е DPP-4, а пътят на елиминиране е бъбрекът.

Инкретините упражняват своите биологични ефекти чрез свързване със специфични рецептори (GLP-1R, съответно GIP-R), разположени в мембраната на различни клетки.

Интересът на изследователите беше насочен особено към GLP-1 по две причини:

метаболитните му ефекти са по-сложни;
при пациенти с диабет тип 2 GLP-1 запазва инсулинотропното си действие, въпреки че плазмената му концентрация е по-ниска (GIP има квазинормални концентрации, но намален инсулинотропен ефект).

ИНКРЕТИН - БИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ

Най-важният ефект на GLP-1 е върху екзокринните клетки на панкреаса:

стимулиране на секрецията на инсулин (в бета клетката);
инхибиране на секрецията на глюкагон (в алфа клетката);
и двете действия зависят от кръвната захар.

Непрекъснатото експериментално инжектиране на GLP-1 при пациенти с диабет тип 2 и хипергликемия причинява повишена инсулинемия и намален серумен глюкагон, което води до намаляване на кръвната глюкоза.

Тъй като кръвната глюкоза се доближава до нормата, ефектът на хормона върху секрецията на инсулин и глюкагон намалява, отменяйки се при нормогликемични условия, дори ако GLP-1 инфузията продължава.

Обяснението за гликемично зависимото действие на инкретина се предоставя от неговия молекулярен механизъм на действие:

свързване на GLP-1 с аденилатциклазни рецептори;
вътреклетъчно натрупване на сАМР;
стимулиране на секрецията на инсулин, в зависимост от наличието на достатъчна концентрация на вътреклетъчен калций.

Това се случва в условия на висока кръвна захар, в който случай глюкозата навлиза в бета-клетката, метаболизира се, увеличава съотношението АТФ/АДФ, затваря K-ATP канала, поддържа клетъчната мембрана в деполяризирано състояние, отваря калциевия канал в зависимост от напрежение, последвано от приток на калций.

При нормални нива на глюкоза в кръвта, когато вътреклетъчната концентрация на калций е много ниска, ефектът от инкретина практически отсъства.

GLP-1 също индуцира повишена инсулинова чувствителност на бета-клетката чрез увеличаване на експресията на GLUT-2 транспортер и глюкокиназната активност.

В панкреатичната алфа клетка хормонът инхибира секрецията на глюкагон по гликемично зависим начин чрез механизъм на действие, подобен на този на бета клетката.

GLP-1 рецепторите присъстват и в други органи и системи, освен панкреаса: стомах, сърце, бели дробове, централна и периферна нервна система, бъбреци, черва. Това обяснява много екстрапанкреатични ефекти на хормона:

забавянето на стомашната евакуация от GLP-1 предизвиква продължително чувство на ситост и изравняване на постпрандиалните гликемични екскурзии, като забавя усвояването на въглехидратите;
действайки върху централната нервна система, GLP-1 също предизвиква намаляване на апетита. За наличието на инкретин в централната нервна система има две хипотези: първата е производството на GLP-1 в мозъка по време на прием на храна, а втората е поглъщането от общата циркулация на GLP-1, синтезиран в L клетки;
загубата на тегло е следствие от ефекта на хормона както върху централната нервна система, така и върху стомаха;
в клетъчните култури GLP-1 увеличава бета клетъчната маса чрез стимулиране на тяхната пролиферация и неогенеза и чрез намаляване на скоростта на апоптоза;
Теоретично приложението на инкретин може да доведе до регенерация на бета клетъчна маса при пациенти с диабет тип 2, но този ефект не е демонстриран in vivo;
кардиопротекция се отнася до подобряване на кинетиката на лявата камера и сърдечните показатели при пациенти след остър миокарден инфаркт, като механизмите на действие са сложни и представени, преди всичко, от действието върху ендотела.

Действията на инкретините имат много кратка продължителност, като хормоните се разграждат за няколко минути от DPP-4 (CD26), повсеместна серинова протеаза, с повишена експресия в чревни, бъбречни, капилярни, чернодробни и левкоцитни клетки и се намират под разтворима форма, в плазма.

Инактивацията се случва, пропорционално над 50%, в чревните капиляри, близо до мястото на освобождаване на GLP-1 и GIP.

ИНКРЕТИН - GLP-1

стимулира, в зависимост от кръвната глюкоза, синтеза и секрецията на инсулин от бета-клетката на панкреаса.
инхибира в зависимост от гликемията, синтеза на глюкагон и секрецията от панкреатичната алфа клетка;
насърчава инсулиновата чувствителност на бета-клетката;
забавя изпразването на стомаха;
намалява апетита;
намалява телесното тегло;
увеличава масата на бета клетки в експериментални модели;
извършва кардиопротекция.

ИНКРЕТИН - ГИП

стимулира, в зависимост от гликемията, синтеза и секрецията на инсулин от бета-клетката на панкреаса;
възможно забавяне изпразването на стомаха;
увеличава масата на бета клетки в експериментални модели.

ЛЕЧЕНИЕ, ОСНОВАНО НА ДЕЙСТВИЕТО НА НАКАЗАТЕЛ

Поради биологичните си ефекти инкретините и по-специално GLP-1 представляват привлекателно решение за фармакологично лечение на диабет тип 2.

Много краткият полуживот дава възможност да се използват като такива само под формата на непрекъсната инфузия.

Има две възможности за използване на потенциала на инкретините при терапия на диабет тип 2:

прилагане на пептиди с GLP-1-подобни свойства, но устойчиви на разграждане на DPP-4 (GLP-1 рецепторен агонистичен път или инкретин-миметици);
използване на препарати, които инхибират действието на DPP-4, повишавайки концентрацията на ендогенни GLP-1 и GIP (клас DPP-4 инхибитори).

АГОНИСТИ НА РЕЦЕПТОРА GLP-1

GLP-1 рецепторните агонисти или инкретиномиметици имат естествено хормоноподобно биологично действие и устойчивост към действието на ензима DPP-4.

Има няколко молекули, принадлежащи към това семейство:

екзенатид (Byetta);
лираглутид (Victoza);
албиглутидул;
таспоглутид;
ексенатид LAR (Bydureon).

Просто екзенатид и лираглутид се продава в Румъния.

DPH-4 ИНХИБИТОРИ

DPP-4 е серинова протеаза (дипептидаза), която съществува в две форми: една свързана с мембрани и една разтворима.

Под действието на DPP-4, GLP-1 и GIP бързо се разграждат до неактивни пептиди. Инхибирането на DPP-4 удължава живота на ендогенните инкретини, като по този начин усилва биологичните им ефекти.

Обикновено DPP-4 инхибиторите повишават нивата на GLP-1 (физиологичен растеж) приблизително 2 пъти, за разлика от GLP-1 рецепторните агонисти, които постигат много по-високи хормонални концентрации (фармакологични концентрации).

Молекулите, принадлежащи към това семейство, са многобройни:

ситаглиптин (Januvia);
вилдаглиптин;
саксаглиптин (Onglyza);
алоглиптин;
линаглиптин;
дутоглиптина.

В Румъния са регистрирани само ситаглиптин и саксаглиптин.

Източник: Румънски трактат за метаболитните болести - Виорел Сербан