Инхибитори на ароматазата Критичен списък

Банис-Палуховски, Малгожата; Кравчик, Наталия; Фем, Таня; Мюлер, Фолкмар

инхибиторите ароматазата

В адювантната обстановка, инхибиторите на ароматазата се използват за предпочитане в последователността с тамоксифен при пациенти в постменопауза. Коя от двете активни съставки се използва първо се определя индивидуално. Дори в пременопаузата, инхибиторите на ароматазата могат да се използват в комбинация с потискане на яйчниците.

Всяка година около 70 000 жени в Германия развиват рак на гърдата (1). В 80–85 процента от случаите това е хормонално положително рецепторно заболяване, което обикновено се лекува с ендокринни нарушения - независимо от други системни терапевтични подходи. Като терапевтични опции се предлагат няколко класа вещества:

  • Ароматазни инхибитори (също инхибитори на ароматаза = AI),
  • Тамоксифен като селективен модулатор на естрогенните рецептори (SERM),
  • Фулвестрант като селективен регулатор на естрогенния рецептор (SERD) също
  • GnRH агонисти за потискане на яйчниците.

Инхибиторите на ароматазата заемат твърдо място в терапията както на ранния, така и на метастатичния рак на гърдата. Понастоящем се предлагат три инхибитори на ароматаза от трето поколение:

  • Летрозол,
  • Анастрозол и
  • Екземестан.

Следващата статия обяснява клиничното значение на инхибиторите на ароматазата и настоящите насоки за ендокринна терапия.

Ароматазните инхибитори предотвратяват последната стъпка в превръщането („ароматизирането“) на андрогенните предшественици в естрогени в мускулната и мастната тъкан. Тук се извършва биосинтезата на естроген след менопаузата. Нестероидният AI - анастрозол и летрозол - се свързват конкурентно с хем компонента на ароматазата; стероидният AI екземестан обаче необратимо инактивира ензима.

Тези вещества обаче не намаляват в достатъчна степен производството на страдиол в яйчниците. Блокадата на периферното образуване на естроген може дори да активира оста на гонадотропина в пременопаузата и след това свръхстимулация на яйчниците. Поради тази причина терапията с инхибитор на ароматазата е противопоказана при жени в пременопауза без допълнителна супресия на яйчниците (хирургична или лекарствена).

Обхват на страничните ефекти

Типичните странични ефекти на AI включват отрицателни ефекти върху костната система (Таблица 1). Повишената костна резорбция и намаляването на костната плътност увеличават риска от остеопороза. Проучването ATAC показва, че рискът от костна фрактура е значително по-висок по време на терапията с анастрозол, отколкото при тамоксифен. Честотата на фрактурите по време на проследяване след края на ендокринната терапия е еднаква и в двете групи (2).

Следователно настоящите S3 насоки за остеопороза (www.dv-osteologie.org) препоръчват записване на допълнителни рискови фактори (напр. Съвместно лечение с кортикостероиди, обездвижване) преди започване на лечение с ИИ и, ако е необходимо, основна диагностика, включително проверка на костната плътност (но особено > 60 годишна възраст).

Таблица 2 предоставя общ преглед на полезните мерки за профилактика и лечение на индуцирана от терапията остеопороза.

Освен това, миалгията и артралгията често се появяват през първите месеци от терапията с AI и могат да влошат пригодността на пациента. Аналгетичната терапия с нестероидни противовъзпалителни лекарства, загуба на тегло при затлъстели хора и физическа активност могат да подобрят симптомите. Тъй като появата на болки в ставите е най-честата причина за прекратяване на терапията, както образованието, така и ефективното управление на симптомите играят важна роля.

Менопаузалните симптоми като горещи вълни, изпотяване и вагинална сухота се появяват по-рядко при терапия с ИИ, отколкото при тамоксифен.

Рискът от тромбоемболични събития и рак на ендометриума също е по-нисък по време на терапия с AI, отколкото при тамоксифен.

Ендокринна терапия на неметастатичен рак на гърдата

Ендокринната терапия е неразделна част от адювантното лечение на положителен за хормонални рецептори, неметастатичен рак на гърдата. Работната група по гинекологична онкология (AGO) разглежда продължителността на терапията от пет години като настоящ стандарт. Трябва да се обмисли удължаване на терапията до десет години, особено ако рискът от рецидив се увеличи.

В продължение на много години тамоксифенът е стандарт за жени в пременопауза с рак на гърдата с положителен хормонален рецептор. Понастоящем AGO Commission Mamma препоръчва адювантна терапия с тамоксифен в продължение на пет до десет години, стига терапията да е поносима и пациентът да е в пременопауза (www.ago-online.de).

Ако пациентът определено стане в постменопауза по време на лечението, терапията може да продължи като удължен адювант с инхибитор на ароматазата (3).

След публикуването на данните от две проучвания фаза III (TEXT и SOFT), инхибиторите на ароматазата също могат да се използват в пременопауза, но само в комбинация с потискане на яйчниците. Двете проучвания изследват значението на потискането на яйчниците с AI спрямо тамоксифен. Терапията с екземестан намалява риска от рецидив значително по-добре от лечението с тамоксифен, но не може да се покаже влияние върху общата преживяемост (4). Понастоящем тази опция се препоръчва предпазливо поради спектъра на страничните ефекти.

AGO посочва, че по-високото съответствие с тамоксифен е по-ефективно от комбинацията от аналог AI + GnRH с ограничено съответствие.

При жени в постменопауза като ароматна терапия се предлагат инхибитори на ароматазата и тамоксифен. В допълнение към „предварителна“ терапия (петгодишен AI) е възможна и така наречената комутационна терапия със смяна на лекарството (тамоксифен → AI или AI → тамоксифен).

Пациентите с повишен риск от рецидив (например възлови позитивни), по-специално се възползват от терапия с инхибитори на ароматазата; В този колектив, AGO комисията Mamma предпочита да започне терапия с AI, когато взема решение за смяна на терапията.

Една група, за която може да се покаже ясна полза от предварително лечение с ИИ, са жени с инвазивни лобуларни карциноми (5).

Освен това при високорискови пациенти след пет години преминаване на терапия е препоръчително да се продължи ендокринното лечение, като общата продължителност на терапията с AI не трябва да надвишава пет години (6, 7).

На пациентите, получили петгодишна терапия с тамоксифен, може да се предложи удължена адювантна терапия (EAT) с AI (6).

Понастоящем не е ясно дали жените, които са били лекувани „предварително“ с инхибитор на ароматазата в продължение на пет години, ще се възползват от продължителна адювантна терапия с тамоксифен; Ако е необходимо, това може да се обсъди, ако има повишен риск от рецидив (6).

Ендокринна терапия на метастатичен рак на гърдата

Комисията AGO Mamma препоръчва, ако е възможно, да се определи рецепторния статус на метастазите. В някои случаи има промяна в биологията на тумора в хода на заболяването (8). Ендокринната терапия е на първо място при пациенти с хормонално-рецепторно-положително HER2-отрицателно заболяване. Изключение правят жени с високо налягане на ремисия поради животозастрашаващи или силно симптоматични метастази, за които химиотерапията трябва да бъде предпочитана поради по-бързия отговор на терапията.

В пременопаузата избраната терапия е елиминиране на функцията на яйчниците с използване на аналози на GnRH в комбинация с тамоксифен. Възможна е и монотерапия с тамоксифен. Друга възможност е да се комбинират инхибитори на ароматазата с потискане на яйчниците.

В постменопаузата в допълнение към инхибиторите на ароматазата могат да се използват и тамоксифен и фулвестрант. Изборът на терапия по същество зависи от предишните терапии (Таблица 3).

Пациентите, които са получавали тамоксифен като адювант или не са получавали ендокринна терапия, трябва да бъдат лекувани с нестероиден инхибитор на ароматазата (летрозол/анастрозол) на първия етап от терапията в съответствие с препоръките на AGO.

Ако инхибиторът на ароматазата вече е бил използван в адювантната обстановка, пациентът трябва да получи фулвестрант или тамоксифен с дълъг интервал без лечение (> 12 месеца).

Ако интервалът без терапия е кратък, AGO препоръчва терапия от първа линия със стероидния ароматазен инхибитор екземестан в комбинация с mTOR инхибитора еверолимус. В проучването BOLERO2, в сравнение с монотерапията с екземестан, оцеляването без прогресия е значително подобрено от тази комбинация (9). Спектърът на страничните ефекти на еверолимус включва мукозит, инфекции, нарушен глюкозен толеранс, промени в кръвната картина и пневмонит. Профилактиката на стоматит е от особено значение. Пациентите трябва да бъдат обучени за лека хигиена на зъбите, изплакване на уста и избягване на много горещи или кисели храни.

Пероралният CDK4/6 инхибитор палбоциклиб е ново лекарство, което наскоро беше одобрено в САЩ за първа линия на лечение на положителен за хормони рецептор HER2-отрицателен рак на гърдата в комбинация с летрозол. Проучването PALOMA-1 показва значително увеличение на интервала без прогресия при жени, получавали летрозол и палбоциклиб, в сравнение с монотерапия с летрозол (10). Пероралната терапия с палбоциклиб се понася добре. Понастоящем тази опция за терапия е достъпна само за пациенти в Германия като част от проучванията. ▄

DOI: DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03

Д-р мед. Малгожата Банис-Палуховски

Клиника за жени, Kath. Marienkrankenhaus Хамбург, Хамбург

Д-р мед. Наталия Кравчик
Професор доктор. мед. Таня Фехм
Университетска женска клиника Дюселдорф, Дюселдорф

Професор доктор. мед. Фолкмар Мюлер
Клиника и поликлиника по гинекология, Университетска болница
Хамбург-Епендорф, Хамбург

Изявление за конфликт на интереси: Авторът Банис-Палуховски декларира, че няма
Има конфликти на интереси. Проф. Фем е получавал лекционни такси от Novartis, Pfizer, AstraZeneca и Roche.