Индукцията на пубертета е възможна и чрез трансдермално заместване на естрадиол - деца и
Дагмар Тилман
от Корасия № 2, май 2008 г.
Използвайки казус, трябва да се покаже, че трансдермалното заместване на естрадиол като алтернатива на често използваното орално заместване на хормони в случай на пубертет tarda е много подходящо за започване на пубертета.
анамнес
Джул, родена през 6/1988 г., се разболява от болестта на Crohn на 11-годишна възраст. В резултат на нарушението на ентералната резорбция тя развива i.a. нефротичен синдром и анемия. Тя страда и от алергична астма.
Както е добре известно, болестта на Crohn е хронично възпалително заболяване на червата, което се изчислява да засегне над 200 000 души в Германия. Около една трета от пациентите се разболяват преди 18-годишна възраст.
Това означава, че около 60 000 деца и юноши в Германия вероятно ще живеят с болестта на Crohn. Терапията включва Показани са кортизонови препарати. Педиатрите обаче все повече се застъпват за лечение с имуносупресори като азатиоприн поради по-малкото странични ефекти в случай на тежък остър епизод на заболяването. Това вещество развива пълната си ефективност едва след десет до дванадесет седмици, така че кортикостероидът е необходим поне първоначално. След като острите симптоми отшумят, лечението може след това да се забави бавно и кортикостероидите да бъдат прекратени окончателно, докато имуносупресорът се приема за по-дълъг период от време като поддържаща терапия. Този подход е особено препоръчителен за деца и юноши, които са особено силно засегнати от страничните ефекти на кортизон след продължителна употреба поради инхибиране на растежа.
Джул се лекува и също се лекува с кортизон и азатиоприн и поради масивното разстройство на резорбцията получава през легнал порт: i.a. Mutaflor® Pantoprazole, Vit. B12, Vit. E, Vit. D, цинк, желязо и калций. В този тежък случай се използва и инфликсимаб (Remicade®). Това моноклонално антитяло срещу фактор на туморна некроза (TNF?) Се оказа много ефективно в клинични проучвания при хронично активна болест на Crohn. Въпреки това, антитялото крие риск от сериозни странични ефекти и поради това се използва само като резервно лекарство в случаи, които не могат да бъдат контролирани по друг начин. Страничните ефекти включват непоносимост или алергични реакции, които обикновено са леки и лесно лечими. Неврологичните странични ефекти са редки. Тъй като имунната защита е ефективно потисната, инфликсимаб може също да доведе до повишена чувствителност към инфекции. Поради това туберкулозата трябва да бъде изключена при пациента преди приложението на инфликсимаб. Според настоящото състояние на знанието не може да се изключи риск за развитие на лимфоми или други злокачествени заболявания.
На 14-годишна възраст Джул направи първата си частична резекция на червата поради стеноза. През същата година тя съобщава за началото на теларха. В края на същата година, на 15-годишна възраст, тя претърпява странична фрактура на бедрената кондила, причинена от кортизон.
Освен това Джул беше представена в местната университетска женска клиника за първична аменорея и застояло развитие - вече почти 16-годишна. В лабораторията са установени нормални стойности на гонадотропин, ниво на естрадиол от 78 pmol/l и етап на Танер P3, B2, A0 при изследване.
Причината за забавянето в развитието е поднорменото тегло в резултат на разстройството, свързано с болестта на Crohn. При нормално развитие нивата на лептин се повишават поради увеличаване на теглото на възраст между 7 и 10 години. Лептинът стимулира невропептида y, който стимулира централния невроендокринен импулсен генератор в дъгообразното ядро на хипоталамуса: GnRH се увеличава в количество и честота и се изхвърля през порталната вена към хипофизната жлеза, която освобождава FSH/LH. След това LH стимулира синтеза на андроген във вътрешната тека на яйчниците, т.е. синтеза на тестостерон и андростендион. След това в гранулозните клетки на яйчниците естрадиолът се образува чрез посредничеството на FSH-зависимата ароматаза, което в крайна сметка причинява появата на телархе и менархе.
Етапите на Танер обикновено корелират с плазмената концентрация на FSH/LH/E2. Ако все пак пубархе не е настъпил до 13,5-годишна възраст или е налице първична аменорея до 15-годишна възраст, след разследване е показано адекватно лечение.
Jule се лекува с Cyclo-Progynova®N® (естрадиолов валерат 2 mg + Levonorgestrel 0,15 mg). След пет месеца има промяна в Procyclo® (естрадиол валерат 2 mg + медроксипрогестерон ацетат 10 mg) поради метеоризъм.
Година и половина по-късно - вече почти 18-годишна - тя дойде на практика поради липса на растеж на гърдите и олигоменорея, особено недоволна от нейния модел на кървене и външния вид на гърдите си: тя беше натъпкала сутиена си с памучна вата. Тя все още се замества перорално с Procyclo®.
Намиране
17.11 годишно, инфантилно момиче с поднормено тегло: 152см/33.7кг, ИТМ 14.5. Етапът на Tanner спря на P3, B2, A0. Изследване на спекулум: не е възможно, хименът почти не естрогенизиран. Находки на ултразвук на корема: малка матка, 4,7 ml; Яйчниците не се виждат. Костна възраст според W.W. Greulich и S.I. Пайл 13 6/12. Нива на естрадиол: само 14pg/ml. Диагноза: хипогонадотропен хипогонадизъм. Функционални тестове не бяха извършени, тъй като Джул вече беше изследван в местния UFK.
терапия
Преминаване към Estalis® sequi (оттогава е изведен от пазара и заменен от Sequidot®). Това означава: Джул е третиран трансдермално с 17s-естрадиол 50 ug + норетистерон ацетат 250 ug, в продължение на 2 седмици с естроген и след това в продължение на 2 седмици с комбинация от естроген и прогестин. Прекъсване не беше предвидено. През двете седмици на комбинираното заместване трябва да се появи абстинентно кървене.
Временно бяха предложени и помощни средства: гръдни протези и специален сутиен. След първоначални странични ефекти като настроение, болка в стомаха и болки в гърба, Джул се чувства по-добре (след 2-3 месеца). След 4 месеца тя редовно кървеше и имаше нов, първоначално болезнен растеж на гърдите.
Впоследствие пациентът превключи пластирната терапия на заместване на естроген за 3 седмици и комбинирано заместване за една седмица (E2/NETA) и имаше едноседмична почивка, през която тя кървеше добре - също демонстрирано от ултрасонография. След малко повече от година имаше добър растеж на гърдите (Tanner етап B 3). Пробвала е тампони, имала редовни менструални цикли и била по-доволна от образа на тялото си.
Джул завършва гимназия. След това обаче се разви напречна стеноза на дебелото черво. Настъпи перфорация на червата и напречна фистула на илеума, така че трябваше да се извърши илеозоална резекция. Но тогава тя би могла да премахне пристанището и да яде напълно през устата. Джул сега натрупа телесно тегло: 2 години след започване на заместването, ИТМ беше 17,9. Хименът е добре естрогениран, матката е 67,4 х 27,9 мм, ендометриумът е с дебелина 7 мм. Изпит на спекулум беше възможен без никакви проблеми. Отново 6 месеца по-късно тя премина на „хапче“ (Monostep®). Поради болестта на Crohn, тя вече приема адалимумаб (Humera®) перорално вместо инфликсимаб.
причини
Причините за хипогонадотропния хипогонадизъм, при който гонадотропините отсъстват и което води до централно обусловен pubertas tarda, са:
- Различни ендокринопатии или хронични заболявания:
- хипотиреоидизъм,
- Късно възникващи форми на вродена надбъбречна хипоплазия,
- синдром на Кушинг,
- болест на Адисон; - Поднормено тегло:
- Поднормено тегло поради състезателен спорт,
- Психогенни хранителни разстройства,
- анорексия нервоза, булимия; - Тумори и заболявания на ЦНС:
- Краниофирингеома, гермином, астроцитом и др.,
- Дефекти на централната линия и други аномалии,
- Инфекции, лъчетерапия, химиотерапия, травми; - Различни синдроми:
- синдром на Prader-Willi, синдром на Laurence-Moon, синдром на Bardet-Biedl,
Синдром на Калман; - Хормонални нарушения:
- Чист дефицит на гонадотропин,
- Изолиран дефицит на LH/FSH,
- Дефекти на лептин и рецептори на лептин,
- LHRH рецепторна мутация,
- GPR54 генна мутация ("ген на пубертета"),
- Дефицит на прохормона конвертаза-1; - Хронични консумиращи заболявания с неендокринен произход:
- Системни нарушения на сърдечно-съдовата система, бъбреците, белите дробове-
и стомашно-чревна система; - Наркотици и злоупотреба с наркотици;
- Конституционно забавяне на развитието (KEV):
Вариантът на нормата "KEV", в който няма причина и често е фамилно за късно, но нормално развитие на пубертета, е най-често срещан, често свързан с леко намален размер на целта.
Изясняване
Ако се определят базовите стойности за LH, FSH, естрадиол, тестостерон, TSH, свободен тироксин и пролактин, обикновено може да се разпознае хипергонадотропен хипогандизъм.
Диференциацията между KEV и чистия дефицит на гонадотропин в резултат на рецепторни дефекти може да се извърши най-добре чрез тест за стимулиране на агонист на LHRH (тест на бусерелин): продължителната хипофизна стимулация удължава LH секрецията до максимум, което причинява Стимулират се яйчниците и има увеличение на естрадиола в случай на KEV, докато в противен случай увеличението не настъпва. Освен това, човек определя костната възраст според Greulich и Pyle, която обикновено е изостанала.
Лезиите на ЦНС трябва да бъдат изяснени чрез ЯМР. Терапията се провежда след изясняване на основното заболяване и пубертетът започва с хормонозаместителна терапия.
Заместване на хормони
Заместването на естроген или естроген/прогестин се извършва, ако телархе/пубархе не са настъпили до 13,5-годишна възраст или менархе до 16-годишна възраст или ако развитието на пубертета продължава повече от 1,5 години.
Заместването на хормоните се извършва извън етикета, т.е. Лекарствата не са одобрени за употреба при юноши (тук ХЗТ за заместване при 16-годишно дете).
Използването на лекарство извън етикета е разрешено за сериозни и животозастрашаващи заболявания или заболявания, които значително влошават качеството на живот, за които не е налична друга терапия и за които има разумна перспектива за успех въз основа на наличните данни. Необходима е обаче изчерпателна информация и съгласието на пациентите и евентуално техните родители. Подробна документация на гореспоменатото Необходими изисквания за терапия (източник: SGA Z B1KR 37/00R).
В САЩ заместването се извършва за предпочитане с конюгирани еднокопитни естрогени (CEE) и само 7,5% трансдермално с естрадиол, в Европа за предпочитане с перорален естрадиол и само 10% трансдермално с естрадиол.
Като правило започвате със заместването от 12-годишна възраст и прилагате изключително естрогени в продължение на почти 2 години, тъй като според проучванията гърдите и матката растат по-добре. Дозировката е 1/8 до 1/10 от дозата за възрастни. В случай на пробивно кървене, прогестогенът се добавя по-рано и естрадиолът се увеличава допълнително.
Схемата за лечение, често използвана в Германия досега:
За 3 месеца:
0,1 mg конюгирани еднокопитни естрогени (CEE) (под формата на капки);
За 3-тия до 6-ия месец:
0,2 mg/d CEE;
За 6-ия до 12-ия месец:
0,4 - 0,6 mg/CEE (евентуално + хлормадинон ацетат 2 mg или + медроксипрогестерон ацетат 5 mg или дидрогестон 10 mg);
До 24-ия месец:
0,9 - 1,25 mg/d CEE;
След това:
2 mg/d конюгирани естрогени (+ прогестин) или едно 30 μg EE хапче
Алтернативни препарати
Тъй като капки Progynova® (20 капки = 2 mg естрадиолов валерат) вече не се предлагат на пазара, капките трябва да се произвеждат отделно от аптеките.
Следователно други естрогенни препарати са по-лесни за използване (дозата за възрастни се дава във всеки отделен случай):
Естрадиол депо, 0,2-0,4 mg/месец (микронизиран) IM: до 20-40 mg
Естрадиол, 6,25 µg/d трансдермално: до 100 - 200 µg естрадиол (микронизиран), 0,25 mg/d p.o.: До 2 - 4 mg
Конюгирани еднокопитни естрогени, 0,10 mg/d p.o.: До 1,25 - 2,5 mg
Трансдермално заместване на естроген
Приложението на естрадиол може да се увеличи от 6,25 μg на 14-25-37- 50-75-100 до 200 ug/ден. Матричните мазилки (напр. Sequidot®, Estramon®, Estradot®) носят активната съставка в пластмасов филм, който лежи директно върху кожата и може да се реже. Това не е така при мембранните мазилки (напр. Estragest®). Трансдермалното заместване с естрадиол се препоръчва при деца и юноши по същите причини, както при възрастни, т.е. при пациенти с чернодробни заболявания, нарушения на абсорбцията, заболявания на щитовидната жлеза, хипертриглицеридемия и захарен диабет, тъй като черният дроб се байпасира (няма ефект на първо преминаване) и се получават по-благоприятни стойности за мазнините и функционалните протеини.
Трансдермалният гел може да се използва и за заместване в доза от 0,10 до 1,5 mg максимум/ден. Дозирането обаче е малко трудно: с дозиращия гел Gynokadin®, 1 удар = 0,75 mg естрадиол, т.е. с 1 удар всеки път, дозата ще бъде твърде висока в началото на лечението. Най-подходящ е напр. Sisare ® Гел моно (che саше = 0,25 mg естрадиол).
Във всички проучвания с трансдермален естрадиол се наблюдава по-добър растеж на гърдите, отколкото при перорално заместване.