Имунотерапия с Roncoleukin за хроничен вирусен хепатит С
Насоки. Владивосток, 2003 г. 36 с.
Имунотерапия с Roncoleukin ® на хроничен вирусен хепатит С
Скляр Л.Ф., Иванис В.А., Маркелова Е.В.
Владивостокски държавен медицински университет
Един от основните проблеми на инфекциозните заболявания е парентералният вирусен хепатит (VH) и сред тях вирусен хепатит B, C и D. Именно с тях се свързва основният процент на хроничен хепатит, чернодробна цироза и първични хепатоцелуларни карциноми. [10, 12]. След откриването през 1989 г. на вируса на хепатит С, известен преди като хепатит, различен от А и не В, стана ясно, че основният процент от всички хронични увреждания на черния дроб е HCV инфекция. В 75 - 80% от случаите острият вирусен хепатит С (HCV) завършва с хронифициране. Честотата на CHV е от екстремен характер, тъй като по отношение на скоростта на нарастване и мащаба на разпространението в света, тя значително надвишава честотата на СПИН. Смята се, че почти една трета от населението на света е заразено с вируса на хепатит В [12, 15]. За сравнение, 30 милиона души са заразени с вируса на човешката имунна недостатъчност. Според Световната здравна организация (СЗО) годишно около 50 милиона души в света се заразяват с вирусен хепатит В (HBV) и умират до 2 милиона души (от които около 100 хиляди от фулминантна форма, около 700 хиляди от цироза на черен дроб и 300 хиляди от първичен хепатоцелуларен рак). Честотата на вируса на хепатит С (HCV) е висока. В света има от 100 до 200 милиона души, които са хронични носители на тази инфекция. Нещо повече, преобладаващото мнозинство от острата форма на HCV протича в аниктеричен вариант, в 60–70% от случаите тя завършва с развитието на хроничен хепатит [15, 16]. Според прогнозите на СЗО през следващите 10 - 20 години хроничният HCV ще се превърне в основния проблем на националните здравни власти, тъй като се очаква в резултат на широкото разпространение на тази форма на ХС броят на пациентите с чернодробна цироза може да се увеличи с 60%, с 68% - с хепатокарцином, с 28% - с чернодробна декомпенсация и смъртността от чернодробни заболявания ще се удвои. В същото време се откриват все повече вируси на хепатит, които причиняват опасно увреждане на черния дроб.
1. ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН ХЕПАТИТ C. ТЕКУЩО СЪСТОЯНИЕ НА ПРОБЛЕМА
Кратки характеристики на вируса на хепатит С
HCV принадлежи към семейството на Flavivirus и е малък (30 до 40 nm в диаметър) обвит вирус. Геномът е представен от едноверижна положително заредена РНК, която кодира 3 структурни и 5 неструктурни протеина на вируса. Структурните включват нуклеокапсидния протеин (С-сърцевина) и обвиващи гликопротеини (Е1 - Е2). Неструктурната област е представена от комплекс протеини с ензимна активност (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5). Най-консервираните протеини са С-протеин и NS5, хиперпроменливи протеини на външната обвивка E1, E2 и NS1. За всеки от протеините на вирусния полипротеин се получават структурни и неструктурни антитела (анти-HCV), които се намират в кръвта. Характерните особености на HCV инфекцията са: циркулация на вируса в минимални концентрации и безпрецедентна хетерогенност на HCV, което е причина за ниската му имуногенност, което не води до развитие на пълноценен защитен имунитет. В тази връзка не е изключена възможността за повторно заразяване [3]. Според различни класификации се идентифицират 6, 11 или повече генотипове на HCV и повече от 80 подтипа. За клиничната практика е достатъчно да се разграничат 5 генотипа на HCV: 1a, 1b, 2a, 2b и 3a. Установени са значителни географски разлики в разпространението на различни генотипове. Така че в Япония, Тайван и Китай генотипове 1b, 2a и 2b са регистрирани предимно, тип 1b дори се нарича "японски". В САЩ преобладава 1а, "американският" генотип. В Близкия изток и Югоизточна Азия - 4-ти генотип. В европейските страни преобладават главно 2-ри и 3-ти генотипи, в Южна Европа делът на генотип 1b се увеличава. Всички генотипове са открити на африканския континент. У нас най-често се записва 1b, след това с намаляваща честота 3a, 1a и 2a. Няколко проучвания показват, че генотип 1b се комбинира с по-високо ниво на виремия и нисък отговор на лечение с алфа-интерферон [18].
Някои аспекти на имунопатогенезата на HCV инфекцията
Точните механизми на увреждащите ефекти на HCV инфекцията са неизвестни. Постоянството на вируса HS има характерни черти - дълъг латентен ход с естествено бързо прогресиране на патологичния процес и фатален изход в крайния, като правило, много години след първичната инфекция. Поради тези свойства вирусът HS е бил наречен „нежен убиец“ [10]. Установено е, че HS вирусът няма интегративни форми, тъй като в неговия жизнен цикъл няма шаблон или междинна ДНК. Анализът на специфични популации от Т клетки предполага, че увреждането на черния дроб се имунологично медиира, в зависимост от характеристиките на развитието на инфекцията (бавна репликация, мутация на вируса). HS вирусът се характеризира с висока степен на вариабилност с образуването на мутантни щамове, които осигуряват дългосрочно персистиране на вируса чрез "избягване" на имунния отговор [10, 11]. При HCV вариабилността на вируса става постоянна. Най-лабилни са нейните повърхностни антигени, които служат като основна цел на имунния отговор. Способността за промяна е различна за различните генотипове на вируса. Генотип 1b се характеризира с особено висока вариабилност с висока степен на мутация. Поради големия брой варианти на патогени, възпроизвеждането на HS вируса се случва под формата на огромен брой тясно свързани, но имунологично диференцирани щамове (квази-разновидности, привидни разновидности), които имат значителна адаптивност и избягват имунното наблюдение. Освен това скоростта на мутация значително надвишава скоростта на репликация на вируса, което определя дълготрайността му. При такава вариабилност на вируса, образуването на нови антигенни варианти изпреварва механизмите на тяхната неутрализация. Получените вирусно-неутрализиращи антитела са силно специфични и не са в състояние да неутрализират нововъзникващите вирусни варианти, което не само създава условия за „имунно бягство“, но и не изключва възможността за повторна инфекция. Друг механизъм на персистиране на вируса при HCV, както при HBV, може да бъде способността на патогените да репликират екстрахепатално, по-специално в циркулиращите моноцитни макрофаги. В този случай вирусите стават недостъпни за имунен контрол. Постоянството на вирусите в организма е най-важното звено в патогенезата на хроничния вирусен хепатит.