Имуносупресори - Имунология и алергология - Медицинска енциклопедия
Днес все повече внимание се обръща на лекарства, които имат имуносупресивен ефект; все по-голям брой имуносупресивни лекарства се предлагат за разглеждане и за използване в клиничната практика не само за трансплантация на органи и тъкани, но и за лечение на различни автоимунни заболявания.
През 50-те години имуносупресивните лекарства бяха ограничени предимно до азатиоприн и кортикостероиди. През 60-те години към тях се добавят анти-лимфоцитен серум и анти-тимоцитен имуноглобулин. Освен това през 70-те години се случи истински пробив, когато бяха предложени първите лекарства от второ поколение имуносупресори: циклоспорин и др.
АЗАТИОПРИН (имуран). След въвеждане в организма азатиопринът се превръща в 6-меркаптопурин и по-нататък в 6-тиоинозин монофосфат. Препаратите на азатиоприн са способни да инхибират различни ензимни системи, включително превръщането на централния инозин монофосфат в аденозин монофосфат. 6-меркапто пуринът инхибира пролиферацията на лимфоидни клетки главно чрез намаляване на аденозина.
Азатиопринът е относително неспецифичен инхибитор на клетъчната пролиферация и ефектът му се простира не само върху лимфоцитите, но и върху други пролифериращи клетки. Това определя страничните ефекти на лекарството, по-специално върху костния мозък и черния дроб. Трябва да се има предвид, че потенциално азатиоприн има мутагенен ефект и може да предизвика хромозомно увреждане.
Използва се при трансплантация в дневна доза 2-3 mg/kg телесно тегло.
Кортикостероиди. Основният ефект на кортикостероидите, включително синтетичните, е противовъзпалително. За повече подробности относно механизмите на противовъзпалителния ефект на кортикостероидите вижте специалната глава.
Циклоспорин (сандимунен, сандимунно-неорален). За повече подробности относно механизмите на действие на лекарството вижте специалната глава „Комбинирана употреба на имуносупресивни лекарства - ново при лечението на кризи на отхвърляне“.
През 90-те години беше предложен широк репертоар от трето поколение имуносупресори. Нека изброим някои от тях. През 1985 г. бяха описани имуносупресивните свойства на цикличния макролид, който беше изолиран от микроорганизми (Streptomyces tsukubaensis) в Япония и получи името такролимус, или FK-506. Лекарството, произведено в Япония, чийто активен принцип е FK.-5O6, се нарича prograph. Механизмът на действие на FK-506 е подобен на циклоспорина.
Установено е, че в лимфоидните клетки, по-специално в Т-хелперните лимфоцити, вътреклетъчно има друг вариант на имунофилиновия протеин - FKBP-12. Този протеин се свързва специфично вътреклетъчно с FK-506. Образуваният комплекс FK-5O6 + FKBP-12 блокира фосфоролирането на цитоплазмения компонент, необходим за транскрипцията на гена IL-2, но комплексът FK-506 + FKBP-12 влияе на калциневрин-калмодулиновия комплекс. Този механизъм, както е посочено, е характерен и за циклоспорин А. В механизма на действие както на циклоспорин, така и на FK-506 се приема също, че те засягат не само производството на IL-2, но и потискат други „ранни“ гени на активиране на Т-клетките. които контролират производството на цитокини като IL-3, гранулоцит-моноцитен стимулационен фактор, TNF-алфа, интерферон гама и др. FK-506 е предложен за използване при трансплантация на органи.
Токсичността на FK-506 е приблизително същата като тази на циклоспорин А, т.е. са описани неговата нефротоксичност и невротоксичност, ефекти върху черния дроб, както и върху метаболизма на глюкозата.
RAPAMYCIN е цикличен макролид с имуносупресивни свойства, изолиран от микроорганизма Streptomyces hydroscopicus. През 1989 г. беше предложено за лечение на отхвърляне на трансплантирания орган. Механизмът на действие е близък до FK-506, т.е.специфично се свързва с протеин с общото име имунофилин, който присъства в лимфоцитите. Въпреки това, за разлика от FK-506, който се свързва с FKBP-12, рапамицинът се свързва с FKBP-25. Това е от основно значение, тъй като FK-506, когато се комбинира с FKBP-12, засяга калциневрин-калмодулиновия комплекс, а рапамицинът, когато се комбинира с FKBP-25, по-скоро засяга следващия етап на активиране на Т-клетките - връзката на IL -2 със същия рецептор. Това от своя страна води до потискане на трансдукционния сигнал, който се индуцира, когато цитокинът се свързва със своите рецептори и по този начин потискането на клетъчния цикъл на развитие се появява във фаза G1. Експериментални и клинични данни разкриват много широк спектър от ефекти на рапамицин върху имунния отговор, медииран от Т и В лимфоцитите. Доказано е, че рапамицинът е в състояние да потисне реакцията на отхвърляне in vivo. Също така беше отбелязано, че рапамицинът няма нефротоксични свойства.
НАТРИЙ МИКОФЕНОЛАТ (Myfortic). За повече подробности относно механизмите на действие на лекарството вижте специалната глава "Комбинираното използване на имуносупресивни лекарства - ново при лечението на кризи на отхвърляне". В Украйна е регистрирано друго лекарство на базата на микофенолова киселина: микофенолат мофетил (клетъчен цепт).
МИЗОРИБИН (брединин) - изолиран от културната течност на Eupenicillum brefeldianum. Структурата е нуклеозиден имидазол. През 1984 г. е регистриран в Япония като лекарство за лечение на кризи на отхвърляне в трансплантиран бъбрек.
По механизма на действие мизорибин принадлежи към инхибитори на инозин монофосфат дехидрогеназата, т.е. неговото действие е подобно на това на микофенолат мофетил, но селективният ефект върху лимфоцитите е много по-слаб. Подобно на азатиоприн, мизорибин е потенциален мутаген и може да причини хромозомни аномалии. По всяка вероятност това се дължи на потискането на системата за възстановяване на ДНК.
НАТРИЕВ БРЕКВИНАР е синтетичен антиметаболит. Структурата му е флуороизохинолин, а механизмът му на действие е инхибитор на дехидрооротат дехидрогеназата, която е ключов ензим в de novo пътя на синтеза на пиримидин. Като блокира синтеза на уридин монофосфат, лекарството предотвратява образуването на уридин и цитидин, които са необходими за синтеза на РНК и ДНК. С това е свързан антипролиферативният ефект на бреквинар върху лимфоцитите. Това действие обаче не е избирателно. Бреквинар е способен да действа върху други пролифериращи тъкани (костен мозък, чревен епител и др.), Което е свързано с неговия страничен ефект. По-специално, той може да причини тромбоцитопения. Експериментални клинични проучвания показват способността му да инхибира реакцията, медиирана от Т- и В-лимфоцитите. Отбелязан е и ефектът му върху отхвърлянето на присадката in vivo. Лекарството има подчертана антитуморна активност.