Имуно-медиирани странични ефекти при блокада на контролно-пропускателни пунктове

Инхибиторите на имунните контролни точки се използват във все повече и повече новообразувания поради тяхната ефективност - но това също ще увеличи броя на пациентите, засегнати от имунно-медиирани странични ефекти (IRAEs за "имунни нежелани събития") в близко бъдеще. Преглед на ситуацията и някои мисли за управлението на IRAE.

Инхибиторите на имунните контролни точки се използват във все повече и повече новообразувания поради тяхната ефективност - но това също ще увеличи броя на пациентите, засегнати от имунно-медиирани странични ефекти (IRAEs за "имуно-свързани нежелани събития") в близко бъдеще. Преглед на ситуацията и някои мисли за управлението на IRAE.

странични

Инхибиторите на имунните контролни точки (ICI) революционизираха лечението на различни злокачествени заболявания. Въпреки това, един вид страничен ефект, специфичен за тази терапия, може да ограничи употребата му: IRAE. В допълнение към някои явления, добре описани в клинични проучвания (напр. Дерматит, колит), сега има все повече съобщения за възпалителни и автоимунни прояви. 1

Най-големият дял от съответните данни досега идва от пациенти с меланом и първите три ICI, одобрени от FDA: първият е ипилимумаб (антитяло срещу цитотоксичен Т лимфоцитен антиген 4 = CTLA-4) през 2011 г., последван от пембролизумаб и ниволумаб през 2014 г. ( Антитела срещу програмиран протеин на клетъчна смърт 1 = PD-1). 1

IRAE са често срещани - какво стои зад тях?

Въпреки по-добрата поносимост в сравнение с конвенционалната химиотерапия, блокирането на тези рецептори на контролни точки може да свръхактивира имунната система или да я изведе от равновесие. Дисимунната токсичност може потенциално да засегне всяка тъкан - участието на GIT, кожата, ендокринните жлези, бъбреците, периферната и централната нервна система, черния дроб, лимфните възли, очите, панкреаса и белите дробове са от особено клинично значение. 2 Сърдечно-съдовите, мускулно-скелетните и хематологичните усложнения са по-редки. 3

IRAE са често срещани. Те се срещат при до 90% от пациентите, подложени на терапия с антитела срещу CTLA-4 2 и 70% от пациентите под антитела PD-1 или PD-L1 4,5, въпреки че има големи разлики между различните източници. По-скорошен мета-анализ дава честотата на IRAE за CTLA-4 с 54% и за PD-1 блокада с 27% (със степен на пълни ремисии от 3% и 2% и обща степен на отговор съответно 11% и 25%. ). 6 Въпреки това в повечето проучвания има постоянна тенденция, че ICI, насочени само към имунни клетки, са свързани с повече случаи на IRAEs, отколкото тези, насочени към туморни клетки (PD-L1).

Понастоящем се знае малко как точно възникват IRAE и защо вътрешно-индивидуалната вариабилност е толкова огромна. Възможните механизми са:

  • повишена активност на Т-клетките срещу антигени, открити в тумори и здрава тъкан
  • Повишаване на възпалителните цитокини
  • повишени нива на вече съществуващи автоантитела
  • повишено медиирано от комплемента възпаление чрез директно свързване на антитяло срещу CTLA-4, при което CTLA-4 се експресира в нормална тъкан (напр. хипофизна жлеза) 3
  • PD-1 и CTLA-4 играят роля при самопоносимост и различни автоимунни заболявания
  • Туморните неоантигени и антигени от нормални тъкани могат да бъдат кръстосано реактивни 2

Първа трудност: разпознаване на имуно-медиирани странични ефекти (рано) като такива

Случаят с ендоскопски потвърден колит може да изглежда ясен, но често пациентите с IRAE показват неспецифични симптоми - като хипофизит, който може да се появи при до 10% от пациентите с CTLA-4 блокада. 2 Може да бъде придружено от поява на отделни или всички хипофизни хормони (ACTH, TSH, FSH, LH, GH, пролактин) и може да се прояви в неспецифични симптоми като умора, главоболие, мускулна слабост, бледност, загуба на тегло и гадене. Умората по-специално може да се отдаде на основното неопластично заболяване. Следователно появата на такива симптоми трябва да даде основание да се изключи прогресията на тумора от диференциална диагноза.

По отношение на времето, връзката между симптомите и ICIs не винаги е лесно да се установи. Те често се изискват дълго време, понякога дори години, а ИРАЕ могат да се появят по всяко време, дори след края на терапията (но най-често през първите седмици и месеци). 3

Втора трудност: едва ли има проучвания и няма стандартизирани препоръки за управление на IRAE

При много пациенти дисимунната токсичност означава, че терапията е временно или окончателно преустановена и трябва да се използват потенциално дълги цикли на стероиди или дори TNFα антагонисти (инфликсимаб) и DMARD (такролимус, HCQ, MMF, SSZ, CYC A) 2. 1

IRAE могат да бъдат леки до тежки и могат да бъдат фатални, като 21,5% от пациентите с CTLA-4 и 7,1% с PD-1 блокада изпитват усложнения от тежест 3 и по-висока. 6 В по-малък систематичен преглед беше установено, че 71% от свързаните с ипилимумаб IRAEs намаляват, в сравнение с 57% при пембролизумаб. 1 Постоянни дългосрочни щети са докладвани съответно при 24% и 43%, а смъртните случаи, свързани с IRAE, при 5% от терапиите с ипилимумаб.

Въпреки че IRAE често реагират на стероиди и, особено в случай на животозастрашаващи усложнения (пневмонит, миокардит), навременното прилагане на високи дози (първоначално 1-2 mg/kg/ден интравенозно метилпреднизолон) може да бъде от съществено значение, като цяло се препоръчва повишено внимание. Свързаната имуносупресия може да компрометира антитуморния отговор. 2 В допълнение, глюкокортикоидите индуцират апоптоза в лимфоцитите, докато активират гените за оцеляване в туморните клетки както in vitro, така и in vivo, които предпазват раковите клетки от ефектите на химиотерапевтичните агенти и могат да ги направят устойчиви на апоптоза. 7-ми

Освен това те могат да активират онкогенни вируси и да потискат имунния отговор срещу патогенни агенти - така че в този случай трябва да се обмисли и профилактика срещу опортюнистични инфекции.

Използването на ICI трябва да продължи да бъде внимателно обмислено при определени групи пациенти (съществуващи автоимунни заболявания, хронични вирусни инфекции, пациенти в напреднала възраст, трансплантирани органи или стволови клетки).

Съответните специализирани организации работят по насоки за работа с IRAE на консенсус - но липсва проспективно проучване. Качеството на документацията на IRAE (по отношение на изразяване, начало, лечение и обратимост) често е неоптимално. Понастоящем може да се приеме, че не всички IRAE се разпознават и записват като такива. 2

акредитивни писма:
1. Abdel-Wahab, N., Shah, M. & Suarez-Almazor, M. E. Неблагоприятни събития, свързани с имунна блокада на контролни точки при пациенти с рак: Систематичен преглед на докладите за случаите. PLoS One 11., (2016).
2. Michot, J. M. et al. Нежелани събития, свързани с имунната система с блокиране на имунната контролна точка: изчерпателен преглед. Eur.J. Рак 54, 139-148 (2016).
3. Postow, M. A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. Имунни нежелани събития, свързани с имунната блокада на контролно-пропускателни пунктове. New England Journal of Medicine 378, 158–168 (2018).
4. Brahmer, J. R. et al. Безопасност и активност на анти-PD-L1 антитела при пациенти с напреднал рак. New England Journal of Medicine 366, 2455-2465 (2012).
5. Topalian, S.L. et al. Безопасност, активност и имунни корелати на анти-PD-1 антитела при рак. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012).
6. Оста, B. E., Hu, F., Sadek, R., Chintalapally, R. & Tang, S.-C. Не всички инхибитори на имунната контролна точка са еднакво създадени: мета-анализ и систематичен преглед на имунните нежелани събития в ракови проучвания. Критични прегледи в онкологията/хематологията 119, 1-12 (2017).
7. Herr, I. et al. Лечението с глюкокортикоиди индуцира резистентност към апоптоза към ракова терапия при карциноми. Рак Res. 63, 3112-3120 (2003).