Имидазолинови рецепторни лиганди - нови фармакологични агенти с невропротективен потенциал

Имидазолинови рецепторни лиганди - нови фармакологични агенти с невропротективни ефекти

Първо публикувано: 2 март 2016 г.

Редакционна група: MEDICHUB MEDIA

Резюме

За първи път идентифицирани през 1984 г., имидазолиновите рецептори са места за свързване с висок афинитет към имидазолиновите съединения, чието активиране предизвиква фармакологични ефекти, които тепърва ще бъдат открити. Идентифицирани са четири подтипа имидазолинови рецептори: I1, I2, I3 и не-I1, не-I2 рецептори. Литературните данни показват значението на имидазолиновите рецептори в множество физиологични и физио-патологични процеси в човешкото тяло, като: клетъчна пролиферация и адхезия, регулиране на образуването на мастна тъкан и хранително поведение, невропротекция, възпаление, адаптация и реакция на стрес, психиатрични състояния (депресия, епилепсия). От идентифицираните имидазолинови лиганди, най-изследван е агматин, невромедиатор, който пречи на метаболизма на аргинина и метаболитния път на аргиназата. Освен невромодулаторните и невропротекторните свойства, агматинът е показал, че е ефективен и при депресия, тревожност, исхемия, болка, пристрастяване към морфин, подобряване на паметта, болест на Паркинсон и болестта на Алцхаймер, епилепсия и други състояния, свързани с мозъчна травма. Клиничните данни доказаха потенциала на агматина като ново фармакологично средство при лечението на неврологични и невродегенеративни заболявания.

Обобщение

Идентифицирани през 1984 г., имидазолиновите рецептори са места за свързване с висок афинитет на съединения с имидазолинова структура и тяхното активиране причинява симпатиково инхибиторно действие, невропротективни ефекти и медиираща ноцицептивна чувствителност, инсулинотропна активност и антидепресантно действие (1,2). Досега са идентифицирани четири подтипа имидазолинови рецептори:

I1 което медиира симпатиковите инхибиторни действия на имидазолиновите производни чрез понижаване на кръвното налягане (3) .

I2 който модулира нивото на централните моноамини и активира хипоталамо-хипофизарно-кортикосупрареналната ос и може да има антидепресант потенциал, с подтипове I2a (чувствителен към амилорид) и I2b (нечувствителен към амилорид).

I3 който регулира секрецията на инсулин в бета клетките на панкреаса на Лангерханс.

Не-I1, не-I2 имидазолинови рецептори (4) .

Известно е, че имидазолиновите рецептори са разположени както централно, така и периферно, като се намесват в посредничеството на различни физиологични и патофизиологични процеси, но чиито механизми на действие все още не са изяснени напълно.

Имидазолинови рецептори I1 се намират:

на нивото на кората в страничното ретикуларно ядро, набраздено, палидум, хипоталамус, локус церулеус;
в периферията: в бъбреците (проксимални тубули), в хромафиновите клетки на надбъбречната жлеза, панкреаса, тромбоцитите (5) .

Имидазолинови рецептори I2 се намират:

вътреклетъчен, предимно в митохондриалната мембрана;
централен: в сводестото ядро, паравентрикуларното ядро, фронталната кора, хипокампуса, ядрата на рафията, епифизата;
в периферията: в сърцето, бъбреците, простатата, черния дроб, плацентата, адипоцитите, уретрата, ендотелните клетки и набраздените мускули (5) .

Имидазолинови рецептори I3 се намират главно в бета-панкреатичните клетки на Langerhans.

Комуникациите от различни изследователски екипи подчертават множество роли на имидазолиновите рецептори в различни физиологични и патофизиологични процеси в тялото:

в клетъчната пролиферация и адхезия;
при регулиране на образуването на мастна тъкан и хранително поведение;
при невропротекция (6);
при възпалителни процеси;
пречи на неопластичните процеси на трансформация;
в процесите на реакция и адаптация към стреса;
при синдром на наркомания и абстиненция;
в патогенните пътища, отговорни за появата на конвулсии;
при психични заболявания (депресия, епилепсия) (7) .

Към днешна дата са идентифицирани 4 ендогенни лиганди на имидазолинови рецептори, най-известният и изследван от които е агматин (4-аминобутил гуанидин). Останалите трима агонисти са харман и хармалан (две разновидности на бета-карболини) и роботизид (производно на имидазолова оцетна киселина) (Таблица 1).

Агматинът е невротрансмитер, който взаимодейства с метаболизма на аргинина и метаболитния път, включващ аргиназа (4). Важната му роля е да предотвратява нежеланите ефекти на излишния глутамат, проявяващи също противовъзпалителни ефекти, с благоприятни действия, проявяващи се особено при хронична болка (8). Данните от литературата показват, че агматинът се намесва в посредничеството на различни патофизиологични процеси в организма, което му дава голям терапевтичен потенциал. Този мощен невротрансмитер участва в медиирането на реакция на стрес, аналгезия, наркомания и синдром на отнемане, модулация на гърчове и невропротекция (9) .

Заедно с доказателствата за неговите невромодулаторни и невропротективни свойства, има множество предклинични проучвания, демонстриращи благоприятните ефекти от приложението на екзогенен агматин върху депресия, тревожност, хипоксична исхемия, болка, морфинов толеранс, памет, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, епилепсия и пристрастия. черепно-мозъчна травма (10). Всичко това са аргументи относно потенциала на агматина като нов фармакологичен агент за лечение на различни неврологични и невродегенеративни заболявания (1) .

Различни експериментални проучвания предполагат съществуването на множество връзки между имидазолиновата, адренергичната, допаминергичната, глутаматергичната и опиоидната системи, които биха могли да обяснят влиянието на различни вещества с действие върху имидазолиновите рецептори върху патогенните пътища, които са отговорни за невронално увреждане, когнитивно увреждане, поведенчески разстройства и промени в двигателната активност (11). Резултатите, съобщени до момента в литературата, са малко и в повечето случаи са противоречиви.

Съобщени са изследвания върху други имидазолинови агонисти, но малцина имат селективно действие върху имидазолиновите рецептори. Известни са и някои мощни имидазолинови антагонисти, но те все още са в клинични проучвания и тяхното използване все още не е приложено в терапията. Електрофизиологичните проучвания, проведени върху различни области на мозъка при лабораторни животни върху експериментални модели на мозъчна промяна, показват невропротективни ефекти на агматина.

Невропротективният потенциал на агматина е оценен в експериментален модел на болестта на Паркинсон, индуциран от 1-метил-4-фенил тетрахидропиридин (MPTP) при мишки, със следните ефекти:

прилагането на агматин отслабва загубата на клетъчен допамин от substantia nigra и многократното лечение подобрява краткосрочната памет, нарушена от MPTP при възрастни мишки;
Поведенческите ползи от агматина са свързани с намалено индуцирано от MPTP намалено усвояване на хипокампален глутамат. Това предполага, че възможният механизъм, чрез който агматинът упражнява невропротективни ефекти върху MPTP невротоксичността, включва модулиране на обратното поемане на глутамат, основният механизъм, отговорен за понижаване на извънклетъчните нива на глутамат, като по този начин отслабва неговата невротоксичност (10). .

Известно е, че промяната на пространствената памет при болестта на Паркинсон и шизофренията се дължи на няколко фактора, включително хипофункция на глутамата и намаляване на обема на хипокампата (12). .

Данните от литературата показват, че приложението на антагонисти на NMDA рецептора (фенциклидин или съединение с кодово име MK801) е било използвано в експериментални модели за производство на нарушени когнитивни функции, които възпроизвеждат редица нарушения, съпътстващи някои дегенеративни заболявания на централната нервна система. (13). Установени са следните ефекти:

Прилагането на клонидин или гуанфацин (преференциален агонист на 2) предотвратява някои от поведенческите ефекти, произведени от фенциклидин, което предполага, че моноаминергичната система медиира редица аспекти на когнитивното увреждане. Клонидин и гуанфацин влияят на индуцираното от фенциклидин зрително внимание и паметта на работната памет при теста за латерализирано реакционно време при плъхове (14);
при ниски дози клонидин подобрява точността на избора на обект и предотвратява дефицита в работата, причинен от фенциклидин;
при високи дози намалява времето за реакция и само по себе си предизвиква липса на точност на избор.

Тези данни показват, че лечението с клонидин може да облекчи дефицити на вниманието и тези на работната памет, индуцирани от фенциклидин, вероятно чрез предотвратяване на някои от неврохимичните и анатомичните ефекти на това психотомиметично лекарство (13); атипамезол, селективен 2-адренергичен антагонист, не само влияе върху пространствената работна памет, но драстично изостря дефицита на работната памет, предизвикан от фенциклидин.

Тези данни твърдят, че 2 адренергични рецептора тонично инхибират дефицита на работната пространствена памет, което предполага важна роля в когнитивните дефицити, свързани с хипофункцията на NMDA рецептора (14); Клонидинът, неспецифичен агонист на 2 адренергични рецептора и имидазолин I1 рецептори, подобрява дефицита, произведен от фенциклидин и MK801, улеснява пространствената памет на плъховете и теста за радиален лабиринт. В същото време клонидинът не променя когнитивните дефицити при екситотоксични лезии в дорзалния хипокампус, експериментално индуцирани от NMDA (13) .

Тези резултати показват, че клонидинът подобрява увреждането на паметта, причинено от хипофункция на глутамат, но не и от увреждане на хипокампала, което предполага, че няколко механизма със сигурност участват в производството на нарушения на паметта.

Оценени са ефектите на агматина при нарушения на паметта, подобни на тези, произведени при болестта на Алцхаймер, където бета-амилоидният фрагмент A b 2 25-35 (невротоксичният компонент на бета-амилоид A b 1-42) играе ключова роля в патогенезата на това дегенеративно разстройство. (причинява когнитивни дефицити при гризачи).

Проучванията показват, че агматинът значително намалява промените в пространственото обучение и паметта, индуцирани от бета-амилоидния фрагмент A b 2 25-35 върху различни поведенчески модели, като: тест за плуване, тест за радиален лабиринт на ръка, тест за разпознаване на обекти (15) .

Доказано е, че агматинът предотвратява индуцирано от липополизахариди нарушение на пространствената памет при теста за плуване на плъхове. Освен това агматинът намалява активирането на каспаза-3 в хипокампуса (считан за индикатор за невронална апоптоза), генериран от липополизахариди, което предполага неговите невропротективни ефекти (16) .

Ролята на моксонидин (2 адренергичен рецептор и имидазолин I1 рецепторен агонист) върху когнитивната функция при плъхове с експериментална болест на Хънтингтън, индуцирана с 3-нитропропионова киселина (3-NPA) е изследвана в теста за плуване на Morris и теста с повишен плюс лабиринт.

Прилагането на 3-NPA причинява дегенеративни мозъчни увреждания с прогресивна двигателна дисфункция, намалена сила на затягане, емоционални смущения, загуба на тегло, безпокойство, нарушено учене и памет (17). Той също така повишава церебралната ацетилхолинестеразна активност, повишава оксидативния стрес и нарушава митохондриалния ензимен комплекс (I, II, IV). Лечението с моксонидин отслабва нарушенията в теглото на животните, двигателната активност, привързаността, тревожността, нарушеното обучение, паметта и биохимичните нарушения. Това предполага, че веществата, които модулират активността на I1 рецептора, могат да бъдат потенциални фармакологични агенти за лечение на дегенеративни мозъчни нарушения (17). .

Други проучвания са насочени към оценка на участието на имидазолиновите рецептори в дегенеративни нарушения и когнитивни функции по време на подостра мозъчна исхемия върху експериментален модел, извършен чрез перманентно лигиране на общи каротидни артерии при мишки. Експериментално индуцирана подостра церебрална исхемия доведе до значително намаляване на способността за учене и паметта на лабораторни животни в теста за плуване на Морис (16,18) .

Хроничната церебрална хипоперфузия може да причини когнитивно увреждане, но патогенните механизми не са напълно изяснени. Степента на изменение на мозъка се оценява чрез определяне на процента на инфаркт (чрез компютърно томографско изследване), като се установява увеличаване на зоните на инфаркт в мозъка.

Субакутното лечение с клонидин (в продължение на 7 дни) оказва значително влияние върху параметрите на оксидативен стрес, причинявайки намаляване на супероксидисмутазата, каталазата, глутатиона, паралелно с увеличаване на церебралния малондиалдехид и ацетилхолинестераза (16,17) .

Прилагането на моксонидин или клонидин значително отслабва паметта и дефицита в обучението, намалява мозъчното увреждане, намалява оксидативния стрес и централната холинестеразна активност. Резултатите предполагат полезната роля на тези вещества, които стимулират имидазолиновите рецептори върху съдовата деменция, индуцирана от подостра мозъчна исхемия (16) .

Изследвани са невропротективните ефекти на агматина върху морфологичните промени в медиалната префронтална кора и хипокампуса, причинени от повтарящ се стрес при плъхове. Доказано е, че в условията на повтарящ се стрес, морфологичните промени в мозъка са свързани с намалени нива на ендогенни агматини, измерени чрез HPLC (високоефективна течна хроматография) и повишена аргинин декарбоксилаза в префронталната кора, хипокампуса, стриатума и хипоталамуса. (19) .

Екзогенното приложение на агматин намалява мозъчните морфологични промени, което предполага неговите невропротективни ефекти срещу структурни промени в мозъка при условия на повтарящ се стрес при плъхове (19). Други проучвания показват високи нива на агматин в мозъка на малките плъхове веднага след хипоксична исхемия. Същите повишения на агматина се наблюдават както в кората, хипокампуса, хипоталамуса, така и в плазмата при условия на продължителен стрес при плъхове, като се поддържат студени, и са обяснени като невропротективен отговор (20). .

В заключение, изследването на ролята, която агматинът и другите вещества, които пречат на имидазолиновите пътища, за модулирането на невропротективните процеси са ключови елементи за дешифриране на патофизиологичните механизми на невронални изменения и нарушения на различни функции на централната нервна система и също така отправна точка за идентифициране на нови активни фармакологични агенти с невропротективен потенциал.