Хронобиология Вътрешни часовници във времето Общество на Макс Планк
Лудвиг Втори от Бавария е впечатляващ пример за това как по различен начин може да отметне вътрешният часовник на хората: Според историческите източници монархът обикновено се занимавал със своите държавни дела през нощта, но най-вече спал през деня. Грегор Айхеле може само да спекулира дали кралят на приказките е страдал от разстройство, което е объркало ритъма му сън и събуждане. Заедно с екипа си от Института по биофизична химия на Макс Планк в Гьотинген обаче той е придобил много нови идеи за това как работят естествените часовници на нашето тяло.
Мишка в колелото на хамстера: ритъмът сън-будност на животните също се синхронизира с вътрешни часовници.
„Ритъмът сън-събуждане е неразривно свързан с нашия вътрешен часовник“, казва Грегор Айхеле, ръководител на отдел „Гени и поведение“ в Института Макс Планк в Гьотинген. От личен опит Айхеле знае колко силен е вътрешният часовник В края на краищата, в продължение на години той самият редовно пътуваше напред-назад между Германия и САЩ.
Всеки ден милиони хора чувстват, че сънят и вътрешният часовник са тясно свързани: Днес въздушните пътници пресичат няколко часови зони в рамките на няколко часа. Често следствие: вътрешният часовник излиза от стъпка. Други се оплакват от безсъние, когато часовникът е сменен от лятно на зимно часово време само с един час. Дори и при предполагаеми незначителни промени, може да отнеме няколко дни, докато външният часовник работи отново в синхрон с вътрешния часовник и засегнатите отново заспят както обикновено.
„Независимо от това, сънят и вътрешният часовник са фундаментално различни: докато сънят е представяне на целия организъм, вътрешният часовник е свойство на отделни клетки“, подчертава Айхеле. В същото време и двамата си влияят. Пример: Нервните мрежи и вещества като окситоцин и други невропептиди, които регулират съня, са под контрола на циркадния часовник с неговия 24-часов ритъм. Следователно е съществена предпоставка, за да можем да заспим в точното време.
Терминът „циркаден“ произлиза от латинския circa (приблизително) и този (ден). Той изразява, че вътрешният часовник се колебае приблизително на всеки 24 часа. Например, човек може да има циркаден часовник с ритъм от 24,7 часа. Ако живееше в постоянно осветена стая в продължение на няколко седмици, щеше да започне да спи с 42 минути по-късно от предния ден. Само условията на околната среда - на първо място светлината - действат като таймер за калибриране на вътрешния часовник до точно 24 часа.
Тази привидно тромава система съществува, защото ежедневното редуване на деня и нощта не е достатъчно, за да поддържа процесите в тялото ни в ритъм. Това става веднага ясно, когато погледнете светло-тъмния ритъм на съвременния ни живот: Ако нашите физиологични ритми бяха единствено реакция на присъствието или отсъствието на светлина, всяка дълга вечер с всичките й изкуствени източници на светлина би била катастрофална за нашия метаболизъм и Влияят на ритъма сън-будност. Вместо това нашият вътрешен часовник сигнализира, че това са фалшиви външни времеви сигнали и по този начин поддържа организма стабилен във времето.
Циркадният часовник вероятно е възникнал точно в началото на еволюцията. Дори и първите едноклетъчни организми в първичните океани може би са се възползвали от предсказването на изгрева и възможността да се потопят в по-дълбоки водни слоеве навреме. По този начин те избягват ултравиолетовото лъчение от слънцето, което по това време все още е до голяма степен нефилтрирано. В тъмнината на дълбокото море часовникът отново сигнализира на микробите, когато дойде време да изплуват на повърхността.
„Имаме истински магазин за часовници“, казва Грегор Айхеле. Като швейцарец той в известен смисъл е предопределен за анализ на такива инструменти.
Веднъж в света, почти всички живи същества са запазили вътрешния си циркаден часовник: има смисъл растенията да извършват фотосинтеза само през деня. При дневните бозайници като хората телесната температура се повишава, преди да се събудят. Сутрин освобождаването на хормона на стреса кортизол достига своя връх и по този начин повишава физическото и умственото представяне. Метаболизмът, мускулното напрежение, бъбречната функция и способността за концентрация също варират в течение на един ден.
Всяка една клетка, всяка тъкан, всеки орган, както и целият организъм имат молекулярен механизъм - независимо дали в черния дроб или бъбреците, сърцето или червата, имунната система или кожата. „Така че имаме истински магазин за часовници“, обяснява Айхеле - като швейцарец, до известна степен предопределен за анализ на такива инструменти. Така че всички часовници винаги да показват едно и също време, те трябва да бъдат постоянно синхронизирани помежду си, всеки отделен клетъчен часовник, както и часовниците на органите - и целият организъм с 24-часовия цикъл светлина/тъмнина на околната среда.
Най-важният часовник се намира в мозъка, в така нареченото супрахиазматично ядро. При хората 50 000 тясно свързани нервни клетки, които са свързани помежду си с неврони от различни други мозъчни области, се събират в това ядро. Ядрото получава сигнали от специализирани сензорни клетки в очите чрез фини нервни влакна. Когато светлината удари светлочувствителен пигмент в сензорните клетки на ретината, те генерират електрически сигнал и го предават на супрахиазматичното ядро.
Хамстерите например губят циркадния си ритъм без супрахиазматичното ядро. Учените измериха това, като поставиха работещо колело в клетката на животните и оборотите на колелото като
Записана мярка за активността на хамстера. Обикновено хамстерите са предимно активни преди изгрев и след залез слънце. Вместо това, без супрахиазматично ядро, те работеха с подобна честота както през деня, така и през нощта. За разлика от тях животните не спяха повече от обикновено.
Това откритие предполага, че ядрото, като основен генератор на часовник, предава информацията си на всички други часовници в клетките, тъканите и органите на тялото и ги синхронизира както с хода на деня, така и помежду си. Но след последните експерименти тази теория се поклати: екипът на Eichele генетично модифицирани мишки по такъв начин, че важният часовник ген Bmal1 в супрахиазматичното ядро е неактивен. Разликата с изследванията върху хамстерите: Връзките към и от ядрото не се прекъсват, но остават. Според теорията във вътрешния часовник на животните трябва да избухне хаос.
Но не го прави! „Доказано е, че останалите циркадни часовници остават в ритъм дори без централния часовник в супрахиазматичното ядро“, обяснява Айхеле - поне при условие, че светлината и тъмнината се редуват на всеки 24 часа. Ако на мишките липсва генът на часовника и живеят в постоянен мрак, от друга страна възниква разстройство: След това те имат проблеми с синхронизирането на вътрешните си часовници.
Следователно тялото се нуждае абсолютно от естественото редуване на светло-тъмно като таймер. Циркадният часовник може да калибрира приема на храна точно на 24 часа, но това води само до наполовина синхронно вътрешно отчитане на времето. Очевидно часовниковата система е организирана като федерална държава, която отделните щатски правителства могат да продължат да работят, дори когато федералното правителство е слабо. „В крайна сметка тази система е по-стабилна от тази, която разчита единствено на супрахиазматичното ядро“, казва Айхеле.
Но как вътрешните часовници се синхронизират без централния пейсмейкър в мозъка? Една от възможностите е, че телесните часовници получават светлинна/тъмна информация от супрахиазматичното ядро, тъй като изследователите са доказали, че светлината може да активира тактови гени в органи като черния дроб чрез автономната нервна система.
Ако ядрото липсва, светлинните сигнали, които пътуват от очите към тялото, също пресъхват. Така че светлината вече не може да повлияе на вегетативната нервна система - а оттам и на часовника на тялото. Тъй като учените от Гьотинген не изключват цялото нервно ядро, а само един часовник ген, светлинните сигнали могат да продължат да достигат и синхронизират останалите часовници в тялото чрез ядрото. Очевидно сигналите не трябва да бъдат предварително обработвани в неговите часовници.
Но е възможно и други важни часовници в мозъка да се намесват директно за супрахиазматичното ядро и да синхронизират телесните часовници. Един от кандидатите за това би била хипофизната жлеза. Тя получава и светлинните сигнали от очите си. Жлезата в дъното на мозъка освобождава хормона ACTH в кръвта, откъдето се промива в надбъбречните жлези и където предизвиква освобождаването на кортизол, адреналин и норадреналин.
Cilia регулира нашия сън в мозъка? Система от кухини се простира дълбоко в човешкия мозък: четири кухини, наречени „вентрикули“, които са свързани чрез канали. В тях тече мозъчната течност. Освен всичко друго, той съдържа невропептиди, които например ни уморяват. Надхиазматичното ядро, участващо във вътрешния часовник, се намира близо до такава камера. Учени от Институтите по биофизична химия и Динамика и самоорганизация на Макс Планк наскоро установиха, че подобни на миглите удължения - така наречените реснички - върху клетките на стените на вентрикулите могат да променят посоката си на инсулт и по този начин посоката на мозъчната течност. В определени часове на деня те дори произвеждат вихри, които действат като бариери. Все още не е определено окончателно дали разпределението на течността и следователно индуциращите съня невропептиди всъщност следват циркаден ритъм. С откритието си изследователите могат да тръгнат по пътеката на напълно нов механизъм, който не се основава на активността на нервните клетки, а чисто на активността на клетките на стената на мозъчните вентрикули.
Известно е, че тези хормони на стреса са важни таймери за вътрешните часовници. Айхеле и неговият екип са открили, че мишките с дефектен ген на часовника освобождават хормона кортикостерон ритмично през целия ден - почти като нормалните мишки в синхрон с останалите телесни часовници. Този хормон съответства на кортизола при хората. „Ако супрахиазматичното ядро се провали като генератор на часовник, кортикостеронът може да синхронизира телесните часовници“, заключава Айхеле. Това предполага, че вътрешният таймер в надбъбречните жлези е почти толкова важен, колкото часовникът в супрахиазматичното ядро.
Но не само светлината, сънят влияе и на часовниците в тъканите и органите на тялото. „Трябва да бъдете необезпокоявани, не трябва да изпитвате стрес и трябва да можете да спите, когато пожелаете. С други думи, според вашия личен хронотип, който определя дали да си лягате рано или късно и да спите за кратко или дълго време “, обяснява Хенрик Остер от университета в Любек, който ръководи изследователска група в института„ Макс Планк “в Гьотинген до края на 2012 г.
Още от времето си в Гьотинген, Остер и колегите му изследват как са свързани сънят, вътрешният часовник и метаболизмът. Те наблюдават например, че когато сънят е нарушен, черният дроб и мастните клетки на мишките вече не синхронизират. В момента учените се опитват да разберат дали ритъмът на клетките в други органи като бъбреците също се отделя.
Има също много индикации, че нарушеният сън може да наруши метаболизма и чрез вътрешния часовник. Остър и колегите му от Института „Макс Планк“ например изведоха ритъма на съня и по този начин вътрешния часовник в синхрон: изследователите спряха мишките да си лягат сутрин, като поставиха играчки в клетките на животните. След няколко дни стана ясно, че нарушението на съня засяга вътрешния часовник на периферните органи. След това те вече не могат правилно да включват и изключват важни метаболитни гени.
Пример за такова метаболитно разстройство е така наречената хормоночувствителна липаза. Обикновено циркадният часовник гарантира, че този ензим на мастните клетки е активен във фазата на съня. След това разгражда складираните мазнини, които тялото трябва да прекара през времето без храна. Тъй като липазата вече не е толкова активна при нарушения на съня, в тялото почти не се отделят мазнини. „Тъй като нивото на кръвната захар пада при тези обстоятелства, има енергийна криза: животните огладняват“, казва Остър. Така мишките започват да се хранят, което наистина нарушава съня им. Това създава омагьосан кръг, в хода на който животните напълняват все повече и повече тежести. Освен това стомашните хормони регулират часовника на черния дроб, когато черният дроб се храни по време на сън. Това води до метаболизма на черния дроб все по-дерайлира.
Може ли тялото по някакъв начин да компенсира този метаболитен хаос? Отговорът: при определени обстоятелства! Екипът на Остър обезпокоил мишките, докато спяли и им разрешавал достъп до храна само по време на нормалната им фаза на събуждане. Но тогава можеха да ядат колкото си искат. „Това нормализира активирането на тактовите гени в черния дроб“, казва Остър. "Така че, когато ядете, изглежда много важен фактор за развитието на затлъстяване и метаболитни заболявания."
Изследователите от Любек също са забелязали, че гените на часовника причиняват промени в метаболизма при хората след лишаване от сън. Все още обаче не е доказано дали това всъщност може да доведе до затлъстяване и диабет. Проучванията върху работниците на смени обаче предполагат това.
Във всеки случай експериментите с мишките ясно показват, че правилно планираният сън и прием на храна могат да компенсират много от дерайлиралите метаболитни процеси и може би дори частично да ги обърнат. Това не е единствената причина, поради която Oster вярва, че стабилизирането на вътрешния ритъм може да бъде важен фактор при лечението на метаболитни заболявания. В крайна сметка всички тези заболявания следват силен ежедневен ритъм и могат да бъдат повлияни от стреса. Сънят играе важна роля: „Онези, които спят достатъчно и в точното време - казва Остър, - са по-малко склонни към тези заболявания“.
Сънят и вътрешният часовник са тясно свързани: Ако вътрешният часовник излезе от стъпка, това може да са проблеми със съня. А тези, които спят лошо или нередовно, също нарушават вътрешния си часовник.
Клетките и органите също имат свой вътрешен часовник. Надхиазматичното ядро, колекция от нервни клетки в мозъка, е централен часовник за други часовници в тялото. Но те работят и без него. Някои от тях получават светла/тъмна информация директно през очите си.
Нарушенията на съня могат потенциално да предизвикат метаболитни нарушения, като нарушат активността на гените на часовника. Това може да обърка метаболитните процеси.