Хронобиология, ролята на дневните промени в ритъма в метаболизма и сърдечно-съдовата система
Системната регулация на периферните циркадни часовници се медиира от автономната нервна система, ендокринните фактори, температурата и местните хомеостатични фактори. Съществуват редица ендогенни и екзогенни фактори (храна, лекарства, начин на живот и др.), Които могат да се използват за предотвратяване на редица, дори много често предотвратими ефекти, като се поддържа синхронизираното функциониране на отделните органи.
Според дефиницията на циркаден ритъм, промяна в биологичната активност, характерна за живите организми с периодичност от около 24 часа. След ранните изследвания, главно върху растенията, стана ясно, че развитието и поддържането на циркадни ритми при други видове е жизненоважен елемент на адаптация към околната среда по време на еволюцията. Ежедневният ритъм е характерен за функционирането на повечето органични системи на бозайници и се запазва до появата на човека.
Анатомична структура на часовника
Централният часовник
Циркадният часовник е комплекс от две тясно свързани, но способни на независима работа, състоящ се от централна и периферна верига. Повечето от нашата информация е за това как работи централният часовник. Регулира се от супрахиазматичното ядро (SCN) на хипоталамуса. SCN получава инервация от редица области, които обработва, интегрира и действа като контрол към периферията.
SCN може допълнително да бъде разделен на две части, вентролатерална и дорзомедиална ядрена група. Първият е в директен контакт чрез ретинохипоталамусния път (RHT) със специални фоточувствителни ганглиозни клетки (pRGC), съдържащи меланопсин, разположени в ретината, предоставяйки информация за времето на деня. Вентролатералните клетки освобождават вазоактивен чревен полипептид (VIP), глутамат и хипофизен аденилат циклаза-активиращ пептид (PACAP) при входящи стимули, които играят важна роля в много сигнални процеси. Един от най-важните процеси е ремоделирането на хроматин, което води до индукция на гени на часовника с циркаден часовник 1 и 2 (PER1, PER2).
Счита се, че дорзомедиалната област има независима 24-часова ендогенна активност, независимо от осветеността, дори при постоянна тъмнина. Ядрото има два допълнителни основни пътя, геникулохипоталамусния тракт (GHT) и серотонинергичен (5HT) път от дорзалните и медиалните рафе ядра на средния мозък (DRN, MRN). Докато ретинохипоталамусният път предоставя фоточувствителна информация, GHT доставя нефотопични стимули, генерирани от, например, хранителни и температурни ефекти. Пътищата също са свързани чрез RHT проекция към интергеникуларната ядрена група (IGL), която индуцира освобождаването на невропептид Y (NYP) и гама-аминомаслена киселина (GABA) в SCN при излагане на светлина през GHT. Това косвено позволява фина настройка на фотопичната информация, получена на RHT. В допълнение, IGL също получава инервация от DRN за нефотопични промени. Това води до интегриране на двата типа сигнали. По този начин проекциите, навлизащи в супрахиазматичното ядро, представляват набор от сложни и тясно взаимодействащи си трактове
От невроните в SCN стимулът се пренася през междинно-страничния сноп на гръбначния мозък в цервикалния повърхностен сноп. Постганглионните аксони, произхождащи оттук, водят до епифизната жлеза (glandula pinealis). Основната задача на този орган е да мелатонин (N-ацетилметокситриптамин) хормон, който играе видна роля в модулирането на цикъла сън-будност. Поради последователността на превключване, когато ретината е изложена на по-малко светлина, честотата на изстрелване на специални фоточувствителни рецептори намалява, произвеждайки сигнал за отрицателна обратна връзка за секрецията на мелатонин. Така че не е изненадващо, че достига най-ниската си концентрация между два и четири часа сутринта. С напредването на възрастта епифизната жлеза започва да се калцира, намалявайки секреторния си капацитет, което може да обясни по-честите нарушения на съня в напреднала възраст.
В допълнение, автономната нервна система също играе важна роля за разширяване на функцията на пейсмейкъра на основната група. От паравентрикуларната ядрена група, модулирана от SCN, парасимпатиковата проекция се превключва в DMV и симпатиковата проекция се превключва в ILM надбъбречнахез. По този начин центърът влияе върху чувствителността на органа към адренокортикотропния хормон (ACTH). В допълнение промените в интензивността на светлината, възприемани в ретината, влияят върху производството на надбъбречни глюкокортикоиди и експресията на гени. До известна степен това може да обясни как разстроените циркадни ритми (напр. Работа на смени, пътуване в часовата зона) могат да причинят метаболитни нарушения (диабет, хипертония, затлъстяване).
Периферният часовник
В допълнение към регулацията на централната нервна система, все повече данни в наши дни доказват, че периферните тъкани, отстранени от тялото (освободени от регулацията на централната нервна система) ритмична функция може да се наблюдава и in vitro. Консумацията на кислород от суспензионна клетъчна култура, генерирана от чернодробна тъкан на мишка, показва циркадни колебания, които се потвърждават и в няколко други тъкани. Доказана е независима циркадна активност в черния дроб, белия дроб, бъбреците, далака, панкреаса, сърцето, стомаха, набраздените мускули и надбъбречната жлеза...
В случай на периферни тъкани, в допълнение към автономната регулация на централната нервна система на системния часовник, непокътната регулация на периферния часовник може да играе роля в адаптирането към промените в околната среда. Промените в хранителните вещества и температурата са двата най-важни стимула, които влияят върху функцията на гените на периферния часовник. В клетъчните култури синхронизирането на тактовите гени също се индуцира от серумен шок, подкрепящ тези наблюдения.
Неговото физиологично и патофизиологично значение е в детоксикацията на чернодробните ендо- и ксенобиотици, в липидния и въглехидратния метаболизъм на мускулите и мастната тъкан, в бъбречния кръвоток и диуреза и в редовното разграждане на колебанията в много сърдечно-съдови параметри.
Ритмичната операция се основава на сложни молекулярни механизми с множество обратни връзки. Основно системата се състои от два взаимосвързани регулаторни кръга. Елементите на мрежата за първична обратна връзка са CLOCK и арил-въглеводородният рецептор, ядрен транслокатор-подобен протеин 1 (ARNTL или BMAL1), които са членове на фамилията на транскрипционни фактори Period-Arnt-Single (PAS) с спирала-спирала-спирала bHLH) структура. Те стимулират cis-регулаторите, съдържащи E-box, включително транскрипция на периоди (PER1, PER2, PER3) и криптохромни (CRY1, CRY2) гени, за да образуват хетеродимер помежду си. Като отрицателен отговор, PER и CRY се пренасочват към ядрото и след това инхибират собствената си транскрипция чрез CLOCK: ARNTL комплекс. В допълнение, хетеродимерът активира транскрипцията на подсемейство 1 на ядрения рецептор, група D, член 1 (NR1D1 или RevErbα) и гени, свързани с ретиноидни рецептори α (RORα) чрез друг регулаторен сигнал. В резултат на тези процеси на авторегулаторна обратна връзка се създава приблизително 24-часов цикъл от тактови гени, който колебае ритмично. Много пост-транслационни модификации, като механизми за фосфорилиране и убиквитация, играят ключова роля за неговото формиране и по-нататъшна функция.