Хронично бъбречно заболяване - увреждане на костите и минерален метаболизъм
Бъбрекът е орган с централна роля в костната хомеостаза и минералния метаболизъм, тъй като регулира концентрацията на калций, фосфор, паратиреоиден хормон (PTH), фибробластен растежен фактор (FGF-23) и калцитриол (1.25 дихидрокси D3).
При хронично бъбречно заболяване има дисбаланс в минералния метаболизъм с последици върху процесите на костен растеж и ремоделиране. Нарушението на минералния и костния метаболизъм е системно увреждане, което включва: аномалии на калций, фосфор, PTH, витамин D, костна структура, растеж, съдови калцификации и меки тъкани. Костният дистрес причинява състояние, известно като бъбречна остеодистрофия което има вредни последици като фрактури, костни деформации, забавен растеж.
патогенеза
Промяна на минералния метаболизъм
Калций и фосфор
1,25 дихидрокси D3 е активната форма на витамин D3, участваща в поддържането на нормалния калций (калций в кръвта) чрез стимулиране на чревната абсорбция. Бъбрекът е органът, който произвежда чрез хидроксилиране 25 (OH) витамин D, 1,25 дихидрокси D3, използвайки а-хидроксилаза. По този начин при бъбречна недостатъчност концентрацията на калцитриол и чревната абсорбция на калций намаляват, което води до намаляване на калция. В условия на ниско съдържание на калций се секретира повишено количество PTH (хормонът, произвеждан от паращитовидните жлези с роля за поддържане на нормален калций), което благоприятства отделянето на калций и фосфор от костта с нормализирането на калция.
Нивото на фосфата се поддържа на нормално ниво, докато увреждането на бъбреците не се маркира със скорост на гломерулна филтрация 25-30%. Когато бъбречното увреждане е тежко (стадий 4 хронично бъбречно заболяване) възниква хиперфосфатемия, която причинява вторичен хиперпаратиреоидизъм.
FGF-23 (растежен фактор на фибробластите)
Повишените плазмени нива на FGF-23 причиняват загуба на фосфат в урината и потискане на производството на 1,25 (OH) 2D3. този протеин се синтезира от костта и действа в няколко тъкани заедно с кофактора на Klotho. Плазменото ниво на FGF-23 се регулира от приема на фосфор и с прогресирането на бъбречното заболяване плазменото му ниво се увеличава, като е много високо при пациенти с тежко бъбречно заболяване.
При пациенти с нормална бъбречна функция FGF-23 потиска активността на α1-хидроксилазата, а при пациенти с хронично бъбречно заболяване концентрацията от 1,25 (OH) 2 D3 намалява с увеличаване на FGF-23. Доказано е, че повишените нива на FGF-23 потискат освобождаването на PTH.
Витамин D
При пациенти с бъбречно увреждане нивата на витамин D намаляват в ранните стадии на заболяването.
Концентрацията от 1,25 (OH) 2D3 намалява с намаляване на активността на α1-хидроксилазата. При тежко бъбречно заболяване задържането на фосфат и повишените нива на фосфор инхибират α1-хидроксилазата.
Ниското ниво от 1,25 (OH) 2 D3 има много последици. Абсорбцията на калций е намалена в червата. 1.25 (OH) 2D3 инхибира синтеза на PTH. Проучванията върху животни показват, че 1,25 (OH) 2D3 има роля в растежа на костите. 1,25 (OH) 2D3 участва в регулирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон; Дефицитът на α1-хидроксилаза причинява сърдечна хипертрофия и инхибиране на ангиотензин конвертиращия ензим. По този начин се подкрепя ролята на терапията с витамин D при пациенти със сърдечни заболявания.
Витамин D се синтезира в кожата или се приема от храната (особено от рибата). Тъй като нивата на витамин D падат под 32 нг/мл, PTH се увеличава, което индуцира костна резорбция чрез намаляване на костната плътност и по този начин благоприятства фрактурите. Нивата на витамин D между 15 и 30 ng/ml представляват дефицит на витамин D, нива между 5 и 15 ng/ml характеризират дефицита на витамин D и нива под 5 ng/ml представляват тежък дефицит на витамин D.
PTH
При хронично бъбречно заболяване нивото на PTH се увеличава, причинявайки вторичен хиперпаратиреоидизъм. Стимулът за освобождаване на PTH е калций. 1.25 (OH) 2D3 потиска синтеза на PTH.
Задържането на фосфор и хиперфосфатемията участват в патогенезата на вторичния хиперпаратиреоидизъм. Диетичното ограничение на фосфатите намалява серумния ПТХ при пациенти с умерено бъбречно увреждане.
Увреждане на костите
За оценка на костния статус се счита за необходимо да се направи костна биопсия при всички пациенти с хронично бъбречно заболяване, които имат патологични костни фрактури (деминерализирани) или персистираща хиперкалциемия. Биопсията се извършва от гребена на илиачната кост. При хистопатологичното изследване се спазват три параметъра: костен обмен, степен на минерализация и обем на костта.
При бъбречната остеодистрофия повишеното ниво на PTH определя както активирането на остеобласти (костни клетки, които синтезират костната матрица), така и на остеокластите (костни клетки с роля в ремоделирането), увеличаващи костния обмен. Големият брой остеокласти произвежда костна резорбция, увеличавайки риска от фрактури. Лезията се нарича фиброзиращ остеит.
Минерализацията е дефектна. Когато се свързва с нисък или нормален оборот, той причинява остеомалация.
Повишеният PTH увеличава обема на костите. При хронично бъбречно заболяване децата имат нормален или увеличен обем на костите.
Клиничен преглед
Деца с бъбречна остеодистрофия с неспецифични симптоми и признаци. Те са склонни да избягват физическа активност, което води до забавяне на диагнозата. Рентгенологичното изследване не оценява степента на увреждане на костите.
Показан е строг клиничен преглед на пациенти с бъбречна остеодистрофия, за да се оцени ръста (малък при деца), скелетни деформации.
Както споменахме, децата с хронично бъбречно заболяване имат забавяне на растежа поради увреждане на костите, метаболитна ацидоза, дефицит на протеини.
Ацидозата променя процеса на растеж чрез инхибиране на секрецията на растежен хормон (GH), инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1). При пациенти на диализа, чиято ацидоза е коригирана, костната минерализация се подобрява. Дефицитът на калцитриол също е отговорен за забавяне на растежа. Вторичният хиперпаратиреоидизъм е друг фактор, участващ в забавянето на растежа чрез процеса на деминерализация на костите.
Костната болка в ранните стадии на остеодистрофия е неспецифична. Най-честите места са в долната част на гърба, тазобедрената става, коляното, глезена. Той се подчертава с промяната на позицията. Има тенденция на накуцване и повишен риск от фрактури.
При деца в предучилищна възраст се засягат дисталната и проксималната бедрена епифиза, а при по-големите деца се засягат проксималната епифиза на бедрената кост и радиалната и лакътната епифиза. Те могат да имат приплъзване на епифизите, ограничено движение. Когато е засегната проксималната бедрена кост, може да настъпи пълно заместване на ставата.
Костни деформации се наблюдават при деца под 10-годишна възраст. Деца под 4-годишна възраст имат скелетни аномалии, подобни на тези при рахит: подложки на ребрата, разширяване на метафизите (лакът и коляно), краниотабес (удължен череп), челни подутини. Преадолесцентите с дългосрочно хронично бъбречно заболяване имат плъзгащи се епифизи, род валгум, деформации на лактите и бедрената кост. Патологични костни фрактури могат да възникнат при леки наранявания, аваскуларна некроза на главата на бедрената кост, дължаща се на остеопороза и костни деформации.
Децата с хронично бъбречно заболяване имат мускулна слабост. Диагнозата е клинична; Електромиографското изследване е неспецифично, креатин фосфокиназата е в норма. Пациентите се оплакват от неспецифична болка, която по-късно ограничава способността им да полагат усилия. Механизмът на тази миопатия не е добре известен. Включените фактори са хиперпаратиреоидизъм, дефицит на фосфати, дефицит на витамин D. Няма специфично лечение. След приема на витамин D, мускулната функция се подобрява значително.
При пациента с хронично бъбречно заболяване се развиват екстроскелетни калцификации (висцерални, периартикуларни, съдови). При 10% от пациентите на диализа калций и фосфор се отлагат в конюнктивата, причинявайки възпаление, явление, известно като синдром на "червените очи". Белодробните калцификации водят до рестриктивно белодробно заболяване. Идеалният вариант на лечение е бъбречна трансплантация и паратиреоидектомия. Калцифициращият артрит се характеризира с епизоди на остро възпаление в малките стави с еритем и повишена периартикуларна температура.
Смъртността при деца и възрастни с хронично бъбречно заболяване е висока в сравнение с общата популация. Основната причина са сърдечно-съдовите заболявания, които се генерират от много фактори: хиперлипидемия, хипертония, възпалителен статус, променен минерален метаболизъм. За разлика от атеросклеротичните калцификации, които се развиват в интимата на съдовете, калцификатите при бъбречни заболявания се извършват на средно ниво; по този начин последните не представляват риск от разкъсване и увличане в кръвния поток, но определят ригидността на съдовете, увеличавайки риска от застойна сърдечна недостатъчност.
Лабораторни и образни изследвания
Серумно ниво на калций поддържа се при нормални стойности до стадий 4-5 на бъбречно заболяване, когато нивото спада. Хипокалциемията отшумява след прилагане на калций с фосфатни лиганди, витамин D, след започване на диализа. Повтарящата се или персистираща хиперкалциемия не е често срещана, настъпва вследствие на хиперпаратиреоидизъм, продължителна употреба на високи дози витамин D, продължително обездвижване, повишено количество калций, съдържащи фосфатно свързващи агенти.
фосфор се поддържа при нормални стойности при хронично бъбречно заболяване на ранен етап. Когато скоростта на гломерулна филтрация падне под 30 ml/min/m2 (етап 4), настъпва хиперфосфатемия. Нивата на серумен фосфор трябва да се поддържат на нормални нива, за да се предотврати хиперпаратиреоидизъм, съдови калцификации.
Алкална фосфатаза е биохимичен маркер на остеобластната активност. При пациенти с хронично костно заболяване алкалната фосфатаза е ниска, стойностите, съответстващи на степента на развитие на фиброзиращ остеит.
Паратиреоиден хормон (PTH) се дозира за оценка на остеодистрофия. Нивата на PTH се увеличават при пациенти с умерено или тежко хронично бъбречно заболяване. Дозирането на PTH се извършва и за контрол на отговора към терапията с витамин D.
Рентгенография на костите
Промените са подобни на тези при рахит. Костната резорбция се случва в дисталните крайници на ключиците, ишиас, сакроилиачни стави, метафизарно-диафизарни стави на дълги кости. На черепа се появяват области на склероза. Рентгенографията на ръцете показва разширяване на метафизите. Остеомалационните лезии са по-малко очевидни; костната плътност е ниска.
Костна сцинтиграфия използва се технеций 99 и се оценява тежестта на костното увреждане. Има разлика между лезията с висок оборот (фиброзиращ остеит) и тази с нисък оборот (остеомалация). Поглъщането на веществото е дифузно и симетрично при пациенти с тежък вторичен хипертиреоидизъм и по-ниско при тези с остеомалация. В същото време могат да се подчертаят калцификатите от органите, включително от сърцето и белите дробове.
Костна биопсия направен е от гребена на илиачната кост. Това е безопасна и добре поносима процедура. Той също така носи хистологична информация за еволюцията и минерализацията на костите. Не се прави рутинно; трябва да се има предвид, когато пациентите с хронично бъбречно заболяване присъстват за малки травматични фрактури (върху патологична кост), персистираща хиперкалциемия.
Лечение
Диета на деца с хронично бъбречно заболяване
Децата трябва да бъдат снабдени с необходимите протеини и калории за растеж. Фосфорът се съдържа в много храни, особено в месото и млякото. Ограничаването на фосфора се препоръчва, когато серумните нива се повишат, не повече от 600-1,200 mg/ден. Диетичните ограничения на фосфора се препоръчват при пациенти на диализа, а отстраняването на фосфор чрез хемодиализа и перитонеална диализа е недостатъчно, тъй като не поддържа необходимите нива. Доказано е обаче, че нощната хемодиализа, извършвана 6-7 нощи седмично в продължение на 8-10 часа на нощ, премахва два пъти повече фосфата в сравнение с конвенционалната хемодиализа, което позволява на тези пациенти да не използват фосфатни хелатори и може също да получават по-богата диета. в протеини и фосфати. Калцитриолът насърчава чревната абсорбция на фосфор, което кара терапията с витамин D да усложни управлението на хиперфосфатемията и да изисква по-високи дози хелатори.
От друга страна, серумните нива на фосфор трябва да се измерват на всеки три месеца, тъй като диета, базирана на фосфорно ограничение в комбинация с фосфорни хелатори, причинява хипофосфатемия, която е отговорна за увреждането на костите, тъй като предизвиква остеомалация, проксимална миопатия, застойна сърдечна недостатъчност и рабдомиолиза. За предотвратяване на остеопороза и фрактури се препоръчва диета, базирана на продукти със значителни количества калций: мляко, млечни продукти, портокалов сок, зърнени храни, обогатени с калций. В същото време се препоръчват физически упражнения за развитието на мускулите, за да се поддържа костната система. За да се предотвратят сърдечно-съдови калцификации, диетичните хелатори на калций и калций, съдържащи фосфор, не трябва да надвишават 2500 mg/ден при деца в стадии 3-5 на хронично бъбречно заболяване. Разработени са нови терапии с хелатори без калций (севеламер хидрохлорид) за контрол на хиперкалциемията.
Фосфатни хелатори
Витамин D
Деца с хронично бъбречно заболяване получават витамин D. Терапията с витамин D инхибира освобождаването на PTH чрез два механизма: директно инхибира пре-транскрипцията на гени преди про-PTH и индиректно чрез увеличаване на абсорбцията на калций и повишаване на серумните нива на калций. Прилагат се колекалциферол и ергокалциферол.
Неблагоприятните ефекти на терапията с витамин D са хиперкалциемия и хиперфосфатемия. Въведени са нови терапии със стероли на витамин D, които намаляват калциевата активност: парикалцитол, еркалциферол, максакалцитол.
В допълнение към полезните ефекти, които витамин D има върху костите, има и благоприятни ефекти върху гладкомускулните клетки на артериите, островните клетки на панкреаса, макрофагите, В и Т лимфоцитите, хепатоцитите, кератиноцитите, алвеоларните клетки, бъбречните паренхимни клетки. Тези ефекти се дължат на имунорегулаторната роля на витамин D. Калцитриолът е отговорен за поддържането на клетъчната цялост и предотвратяването на неопластичните процеси.
В същото време трябва да се споменат защитните бъбречни и сърдечни ефекти на витамин D. По този начин протеинурията е по-ниска, процесът на фиброза е намален, хипертрофията на подоцитите е намалена.
Калцимиметични лекарства
Терапия с хормон на растежа
паратиреоидектомия
Вторичният хиперпаратиреоидизъм предизвиква паратиреоидна хиперплазия. В случай на хиперпластична нодуларна жлеза възниква резистентност към калцитриол. Паратиреоидектомия се извършва, когато терапията с витамин D вече не коригира хиперпаратиреоидизма.
Показанията за паратиреоидектомия са: персистираща или рецидивираща хиперкалциемия, прогресиращи екстроскелетни калцификации, болки в костите, повтарящи се фрактури, калцифилаксия.