Хормонът за лечение на ХИВ поставя мазнините под контрол PZ - Pharmazeutische Zeitung
ХИВ терапия
Хормонът поставя мазнините под контрол
От Бетина Уик-Урбан
Много пациенти с ХИВ, които приемат антиретровирусни лекарства, развиват липодистрофия. От друга страна, скоро може да се появи нова опция за терапия. Тесаморелин, освобождаващ хормон на растежния хормон, показа обещаващи резултати в клинично изпитване фаза III.
ХИВ-асоциираната липодистрофия се среща при приблизително 40 до 50 процента от пациентите, лекувани с високоактивна антиретровирусна терапия (HAART). При тях разпределението на мазнините се променя, като по този начин може да се направи разлика между намаление (липоатрофия) и увеличение (липо-хипертрофия). И двете форми могат да се появят поотделно или в комбинация. Освен това често се наблюдават метаболитни нарушения като дислипидемия или инсулинова резистентност.
Липоатрофията се характеризира с локализирано намаляване на подкожната мастна тъкан, особено по лицето, ръцете и краката и задните части. Основните задействащи фактори са нуклеозидно-аналогичните инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs). Те инхибират митохондриалната ДНК полимераза в мастните клетки и по този начин водят до количествено намаляване (изчерпване) на митохондриалната ДНК и до клетъчна смърт (апоптоза). Освен това изглежда, че нарушават адипогенезата и диференциацията на адипоцитите. Проучванията показват, че NRTI имат различни нива на клетъчна токсичност, като аналозите на тимидин като ставудин имат особено изразени ефекти.
Липохипертрофията се характеризира с централно увеличение на мастната тъкан в коремната област. Това е предимно висцерална мазнина. Натрупването на мазнини обаче може да възникне и в областта на гърдите или горната част на гърба. Последното се изразява като „бича врата“ или „биволска гърбица“. Все още не е известно как точно антивирусните активни вещества предизвикват натрупване на мазнини.
Преразпределението на мазнините може да доведе до значително намаляване на качеството на живот на пациента. Мнозина страдат от депресия, избягват социални контакти. Освен това някои вече не приемат редовно лекарствата си, което може да доведе до прогресиране на ХИВ инфекцията. Проучванията също така показват, че пациентите с липодистрофия са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, като инфаркти. Основните рискови фактори изглежда са често асоциираните дислипидемии и инсулинова резистентност (1, 2).
Нормализиране на метаболизма на мазнините
Следователно лекарствата за лечение на липодистрофия трябва не само да имат ефект върху мастната тъкан, но също така да имат положителен ефект върху метаболитните усложнения и по този начин да намалят сърдечно-съдовия риск. Понастоящем потенциален нов кандидат е в клинични изпитвания при пациенти с ХИВ с липодистрофия. Това е тезаморелин, синтетичен човешки аналог на освобождаващия хормон на растежния хормон или освобождаващ фактор на растежен хормон, GH-RH или GH-RF).
Тесаморелин има хидрофобна аминокиселинна верига в N-края, която предотвратява разграждането от ензима дипептидил пептидаза IV. В резултат на това той има по-дълъг полуживот в сравнение с естествения GH-RF. Това се освобождава физиологично в мозъка от хипоталамуса и причинява освобождаването на растежния хормон соматотропин (STH) от хипофизната жлеза.
STH контролира различни процеси в тялото и също така играе важна роля в регулирането на метаболизма на мазнините. Освен това влияе на глюкозния и костния метаболизъм, както и на регулирането на баланса на течностите. Той медиира част от своите ефекти върху липидния метаболизъм, като повишава нивото на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1, инсулиноподобен растежен фактор-1). Освобождаването на GH-RF и STH се контролира от фино настроен механизъм за положителна и отрицателна обратна връзка. При пациенти с липодистрофия секрецията на GH е намалена. Тесаморелин освобождава STH от хипофизата по пулсиращ начин. Това може да доведе до намаляване на коремните мазнини и нормализиране на хиперлипидемия (3,4).
Неговата ефективност е демонстрирана в рандомизирано, двойно-сляпо проучване фаза III, публикувано през 2007 г. (5). Включени са 412 пациенти с ХИВ с липодистрофия, които са инжектирали 2 mg тезаморелин или плацебо подкожно дневно. След 26 седмици пациентите от групата на тезаморелин са загубили една пета от мазнините в коремната област в сравнение с групата на плацебо. Загубата на мазнини е доказана с помощта на компютърна томография. Веществото е еднакво ефективно при жени и мъже, а също така има положителен ефект върху нивата на липидите. След 26 седмици нивата на холестерола и триглицеридите при пациентите с тезаморелин са значително по-ниски, отколкото при пациентите на плацебо, докато нивата на HDL са значително увеличени.
Тази фаза на изследването беше последвана от втора полугодишна фаза, в която трябваше да се провери дългосрочният толеранс на тезаморелин. По време на това половината от пациентите с тезаморелин са получавали плацебо инжекции. За разлика от това, предишните пациенти с плацебо са преминали на тезаморелин. Ефектът върху висцералната мастна тъкан се запазва през всичките 52 седмици при пациентите, лекувани непрекъснато с тезаморелин. За разлика от това, мастните натрупвания се връщат при пациенти, които са получавали плацебо във втората фаза на изследването. Данните бяха представени през февруари на Бостънския конгрес по ретровируси и опортюнистични инфекции (6). Резултатите от друго проучване с идентичен дизайн трябва да бъдат на разположение в средата на 2008 г.
Обикновено тезаморелин се понася относително добре от пациентите. Страничните ефекти не се различават значително между лекуваните групи, но повече пациенти от групата на верума прекратяват проучването поради странични ефекти. Пациентите, лекувани с тезаморелин, съобщават за повишена мускулна болка и парестезия. Около 8 процента развиват копривна треска или обрив; повечето след четири или пет месеца лечение.
Антитела срещу тезаморелин са открити при около половината от пациентите с тезаморелин, но те не оказват влияние върху неговата ефективност. Не е установено и отрицателно влияние върху нивата на кръвната захар (5). Това изглежда показва предимство пред Serostim ®. Този рекомбинантен човешки соматотропин е одобрен за лечение на липодистрофия. Растежният хормон соматотропин намалява висцералните мазнини във високи дози, но също така води до намаляване на подкожните мазнини. В допълнение към подуване на ставите и задържане на вода, пациентите също изпитват повишени нива на кръвната захар, когато се прилага соматотропно (7).
Текущи възможности за терапия
При пациенти с липодистрофия първо трябва да се изследват навиците на живот и, ако е необходимо, да се променят. Най-важната мярка е да се откажете от тютюнопушенето. Може да се опита и диета и да се препоръчат повече упражнения. Ако се диагностицира високо кръвно налягане, то трябва да се лекува с лекарства. Ако тези мерки не показват желания ефект, може да се обмисли терапия с понижаващи липидите средства. Ако определени статини и протеазни инхибитори се прилагат едновременно, трябва да се вземат предвид възможните взаимодействия.
Лечението с метформин или тиазолидиндион като розиглитазон се препоръчва при пациенти с ХИВ, които имат захарен диабет или имат тежка инсулинова резистентност. Приложението на метформин трябва да се избягва при пациенти с изразена липоатрофия, тъй като лекарството намалява подкожната мастна тъкан. Тиазолидиндионите, от друга страна, могат да доведат до увеличаване на подкожните мазнини. Възможно е преминаването от антиретровирусна терапия към лекарствени вещества, които са по-малко склонни да предизвикат липодистропия. Лекарят трябва да прецени риска от прогресиране на ХИВ заболяването спрямо риска от възможни сърдечно-съдови заболявания. По правило ползите от ефективната антиретровирусна терапия преобладават (1).
литература
Grinspoon, S. и Carr, A., New Engl J Med 2005; 352: 48-52
Wohl, D., et al., Evolving Views in ART Assessing Metabolic and Cardiovascular Risks, 2008; 1: 3-12
Thews, G., Mutschler, E., Vaupel, P.: Човешка анатомия, физиология, патофизиология. WVG; 6-то издание 2007 г.
Falutz, J., et al., New Engl J Med 2007; 357: 2359-2370
Falutz, J., et al., Конгрес по ретровируси и опортюнистични инфекции 2008, Резюме